165283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidrocinnamoil-1,3-ciklopentándion-származékok előállítására

165283 kok rendelkeznek különösen erős vérnyomáscsökkentő hatással: 1. 2-hidrocinnamoil- 1,3-ciklopentándion, 2. 2-(2-hidroxi- hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion, 3. 2-(3- hidroxi-hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion, 4. 2-(4-hidroxi-hidrocinnamoil)- 1,3- ciklopentándion, 5. 2-(3,4- dihidroxi-hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion, 6. 2-(4-klór-hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion, 7. 2-(4-fluor-hidrocinnamoü)- 1,3-ciklopentándion, 8. 2-(4-nitro- hidrocinnamoil)- 1,3- ciklopentándion, 9. 2-(4-metil- hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion, 10. 2-(4-metoxi- hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion, 11. 2-(4-metoxikarbonil- hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion. Az (la) általános képletű vegyületek egy Mn+ képletű kationnal (If) általános képletű sókat képeznek, ahol Mn+ gyógyászatilag alkalmazható fémkationt, például alkálifém-kationt (így nátrium- vagy kálium-iont) vagy alkáliföldfém- kationt (például kalcium-iont) jelent; n az Mn+

kation vegyértéke, Rj és R2

jelentése pedig a fent megadott. Az (la) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a(II) képletű 2-acetil-1,3-ciklopentándiont, előnyösen fémsója formájában, valamely (Va) általános képletű benzilhalogeniddel — ahol R! és R2

jelentése a fenti, és X halogénatomot jelent — kondenzáljuk. Kívánt esetben az (la) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóikká alakíthatjuk. A (II) képletű 2-acetil-l,3-ciklopentándion és az (Va) általános képletű benzilhalogenidek kondenzációját a jMiketonok diaráonjainak képződésén keresztül végbemenő 7-alkilezés vagy y-arilezés módszerével hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el,hogy a (H) képletű 2-acetil-l ,3-ciklopentándiont első lépésben alkálitémsóval reagáltatjuk, majd a kapott 2-acetil-l,3- ciklopentándion alkálifémsóját (azaz a (3-diketon dianionjának sóját) (Va) általános képletű benzilhalogenidekkel reagáltatjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy az alkálifémet folyékony ammóniában oldjuk, amely célszerűen az alkálifémamid kialakulását elősegítő vas(IH)iont, pl. vas(III) nitrátot tartalmaz katalitikus mennyiségben, a kapott, alkálifémamidot tartalmazó oldatot 2-acetil-l,3-ciklopentándionnal reagáltatjuk, majd a folyékony ammóniás közegben kialakult 2-acetil-l ,3-ciklopentándion- alkálifémsóhoz (Va) általános képletű benzilhalogenidet adunk. Tekintettel arra, hogy a folyékony ammónia megkönnyíti az alkálifémamid kialakulását és kedvező hatást gyakorol a következő lépésekre, reakcióközegként célszerűen folyékony ammóniát alkalmazunk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakciót szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A 2-acetil-1,3-ciklopentándion alkálifémsójának előállításához amidvegyületként nátriumamidot, litiumamidot, káliumamidot vagy hasonló vegyületeket, előnyösen nátriumamidot használunk fel. A (II) képletű 2-acetil-l,3-ciklopentándion és az (Va) általános képletű benzilhalogenidek kondenzációját előnyösen alacsony hőmérsékleten végezzük. Ha reakcióközegként folyékony ammóniát alkalmazunk, a reakciót rendkívül alacsony hőmérsékleten, pl. —100 C° és —30 C° közötti hőmérsékleten kell végrehajtanunk; magasabb hőmérsékleten ugyanis 5 az ammónia elpárolog. A kondenzációs reakció lezajlása után a reakcióelegy • hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, és így eltávolítjuk az ammónia fölöslegét. A kapott maradékot savval, pl. sósavval vagy kénsawal kezeljük, és így az aŰcálifémsóik 10 formájában képződött végtermékeket a szabad (la) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A savval kezelt maradékot ezután szerves oldószerrel, pl. kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatból elválasztjuk az (la) általános képletű vegyületeket, és kívánt 15 esetben a kapott termékeket szokásos módon pl. kromatográfiás úton tisztítjuk. A fenti eljárással az (la) általános képletű új 2-hidrocinnamoil -1,3-ciklopentándion-származékokat nagy hozammal és igen tiszta állapotban állíthatjuk elő. 20 A fenti eljárásban (Va) általános képletű kiindulási anyagként helyettesítetlen, vagy egy vagy két helyettesítőt hordozó aromás gyűrűt, illetve benzol-gyűrűt tartalmazó vegyületeket használhatunk fel. Az aromás gyűrűhöz, illetve a benzol-gyűrűhöz az alábbiakban 25 felsorolt helyettesítők kapcsolódhatnak; o-hidroxil-, m-hidroxil-, p-hidroxil-, o-metil-, p-metil-, o-metoxi-, m-metoxi-, p-metoxi-, o-klór-, m-klór-, p-klór-, o-fluor-, m-fluor-, p-fluor-, acetiloxi-, p-metoxikarbonil-, p-karbamoil-, o-nitro-, p-ciano-, m-trifluormetil-, p-di-30 metil- amino-csoporttal helyettesített aromás csoport. Az aromás halogenidek vagy benzilhalogenidek előnyösen kloridok, bromidok, vagy jodidok lehetnek. Az (la) általános képletű új vegyületek - a gyógyászatban vérnyomáscsökkentő szerekként alkal-35 mázhatok. A vegyületek toxicitása csekély, ugyanakkor nagymértékben gátolják , a

tirozin-hidroxiláz hatását és a norepinefrin bioszintézisét. A következőkben az (la) általános képletű új vegyületek farmakológiai sajátságait ismertetjük. A 40 vegyületek tirozin-hidroxilázt gátló hatására vonatkozó adatokat a 2. táblázatban közöljük. Az in vitro és in vivo körülmények között végzett kísérleteket ismert módszerekkel hajtottuk végre fpl. J. Antibiot. 23_, 514 (1970), J. Am. Chem.Soc. 93, 1285 (1971)] 45 A 2-(2-hidroxi-hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion toxicitásának vizsgálata során a vegyületet desztillált vízben oldottuk, az oldat pH-értékét 2,5-re állítottuk, és az oldatot egérnek adtuk be. A vegyület LD5

o értéke orális adagolás esetén 550 mg/kg, intraperi-5CJ toneális adagolás esetén 283 mg/kg. Ha a 2-(24iidroxihidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándiont orális vagy intraperitoneális úton 30 napon át napi 160, 40, illetve 10 mg/kg dózisban egereknek adjuk be, semmiféle toxikus elváltozás nem lép fel. Az egyetlen 5 észlelhető elváltozás a vérnyomás csökkenése. A fenti vegyület tirozin-hidroxilázra gyakorolt hatását a Journa of Antibiotics 23. (1970) 514 szakcikkben leírt módon vizsgáltuk. A kísérletben a megadott hatóanyagmennyiségek beadása után a következő bU %-os gátlás-értékeket észleltük: 100 mcg/ml beadá-• sakor 52%, 50 mcg/ml beadásakor 44%, 25 mcg/ml beadásakor 38%, 12,5 mcg/ml beadásakor 30%. Ha a kísérletek eredményeit a Lineweaver-Burke egyenlet felhasználásával diagramon ábrázoljuk, azt tapasztalbb juk, hogy a vegyület hatás tekintetében a tirozinnal nem hasonlítható össze, és a vegyület hatása nagymér-2