165280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emberi szervezet idegrendszerének hidegérzékelő receptorait stimuláló készítmény előállítására
3 165280 4 lánst és annak vivőanyagát tartalmazzák. A stimuláns az előzőkben meghatározott N-helyettesített p-mentán-3-karboxamid-származékokat foglalja magában. A találmány oltalmi körébe tartozó készítmények a következők: 1. Ehető készítmények: ehető alapanyagok, ízesítő, illatosító és az előbbiekben meghatározott hidegérzékelő receptor stimulánsát tartalmazzák; 2. Italok: iható alapanyagot, ízesítő vagy illatosítószereket és a találmány tárgyát alkotó hidegérzékelő receptor stimulánsát tartalmazzák; 3. Arc- és hajvizek; vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos vivoanyagot, színező, fertőtlenítő, vagy illatosító hatásnövelő segédanyagokat és a találmány tárgyát képező hideg- érzékelő stimulánst tartalmazzák; 4. Fogápolószerek: dörzsölő-, mosó- vagy habzószert és a hideg-érzékelő receptor stimulánsát tartalmazzák; 5. Piperecikkek, pl. szappanok és krémek; olaj tartalmú vagy felületaktív alapanyagot és a találmány tárgyát képező hideg-érzékelő receptor stimulánsát tartalmazzák; 6. Gyógyszerkészítmények: melyek savmegkötő anyagot és a találmány tárgyát képező hidegérzékelő receptor stimulánsát tartalmazzák; 7. Kozmetikai és egészségügyi cikkek, pl. arctörlők és fogvájók: melyek a találmány szerinti hidegérzékelő receptor stimulánsával impregnált vagy bevont hordozót tartalmazzák; 8. Dohány a találmány szerinti hideg-érzékelő receptor stimuláns anyagával impregnálva; 9. Füstszűrők; melyek a találmány szerinti hidegérzékelő receptor stimulánsával impregnált rostos vagy likacsos szűrőt tartalmazzák. A találmány szerinti készítmények hatóanyagaként alkalmazott N- helyettesített p- mentán-3-karboxamid-származékok ismert módszerekkel könnyen előállíthatók: a megfelelő savklorid (amelyet a p-mentán-3-karbonsav és tionilklorid reagáltatásával kapunk) és a megfelelő mono- vagy di-szubsztituált amin reakciójával. A reakciót rendszerint oldatban hajtjuk végre hidrogénklorid megkötőszer, például nátriumhidroxid jelenlétében. A reakció enyhe körülmények között, szobahőmérsékleten megy végbe. A fentiek szerint előállított vegyületek térbeli és optikai izomerek; a kiindulási anyagoktól és a készítésükree használt módszerektől függően e vegyületek lehetnek tiszta izomerek, vagyis lehetnek csak térbeli izomerek vagy csak optikai izomerek, vagy lehetnek izomer-keverékek mind térbeli mind optikai értelemben. Közismert a p-mentán alapvegyület szerkezete, mely szék-alakú molekula. Ez cisz vagy transz formában fordulhat elő. A karboxamid-csoport behelyettesítése a 3-helyzetbe négy szerkezeti vagy térbeli izomert hoz létre, attól függően, hogy a helyettesítés a cisz vagy transz izomerbe axiális vagy ekvatoriális. A négy izomer olyan összefüggésben van egymással, /. Táblázat mint a mentől, a neomentollal, izomentollal és neoizomentollal. Általában az találtuk, hogy ezen vegyületekben az ekvatoriálisan helyettesített karboxamidoknak erősebb a hűsítő hatása, mint az axiálisan helyettesített vegyületeké, és ezért előnyben 5 része sítendők. A karboxamid-csoportot a p-mentán 3-helyzetébe behelyettesítve szintén optikai izomer keletkezik. Az előbbiekben említett mind a négy térbeli izomer dj 1_ és dl-formában létezik. Úgy találtuk, hogy a fizioló-10 gjai hűsítő hatás az esetek többségében erősebb, sőt néhány esetben sokkal erősebb az Jóformában, mint a d-formában. Ezért előnyben részesítjük a p-mentán-3-karbonsav l_-fonriájából származó vegyületeket. A találmány szerinti készítmények hatóanyagai 15 által a bőrön és nyálkahártyákon — pl. a száj nyálkahártyáin — keltett hűsítő érzés erősségét és tartósságát tekintve vegyületenként változik. Az esetben, ha az (I) általános képletben R' és R" is alifás-csoportot jelent, előnyös a Ci — C9 egyenes-20 vagy elágazóláncú alkilcsoport, a Cj — C9 egyenesvagy elágazóláncú hidroxialkil- vagy aminoalkilcsoport és Cj — C4 acilezett származékaik, és -Cn H 2 COR'"- vagy -CnH 2 n COOR'"-csoport, mely csoportban 25 Cn H ?n jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkiléncsoport, ahol n jelentésé 1, 2, 3,4, 5, 6, 30 R'" jelentése hidrogénatom vagy Ci - Cg alkil- vagy hidroxialkil-csoport, célszerűen C\— C4 egyenesláncú alkil-csoport. Általában célszerűek az 1-helyettesített vegyü-35 letek, vagyis amelyekben R' jelentése hidrogénatom, bár a 2-helyettesített vegyületek is, amelyekben R' és R" jelentése C] — C3 -alkil-csoport, kifejezett hűsítő hatást keltenek. A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R' jelentése hidrogénatom és R" 40 jelentése Ct - C 3 -alkü-, C^ - C 4 -hidroxialkil-, vagy -CH2 COOR'"-csoport, mely csoportban R" jelentése Cj - C4 -alkil- csoport. A találmány szerinti készítményekben alkalmazhatók még azok a vegyületek is, amelyekben n) 45 K jelentése hidrogénatom és R" jelentése hidroxil- vagy aril-csoport, például fenil-, benzil-, naftil-, tolil-, xilil-csoport, stb, továbbá azok a vegyületek is, amelyekben R' és R" 50 egymáshoz kapcsolódva gyűrűs csoportot alkot. Ilyen kötésekben R' és R" jelentése célszerűen alkilén-lánc, amelyet tetszőleges helyen oxigénatom szakít meg és az oxigénatom a nitrogénatommal - ehhez kapcsolódik R' és R" - 5-vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt alkot. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket és jellemző adataikat az I. táblázat tartalmazza: 55 R' o.p.°C f.p.C H H -CH3 -C,H5 95-97° 82,5-84,5°
