165270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1-(4-amino-3-halogén-fenil)-2-aminoetanolok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SíABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 14. (TO-900) ElsöbbségeNémet Szövetségi Köztársaság 1972. III. 16. (P 22 12 600.7) 1973. 1.8. (P 23 00 614.6) Közzététel napja:1974. II. 28. Megjelent: 1977. VII.8. 165270 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 91/16 %*# 1 L-M Ki^ ? I i ÍJI; Feltaláló: dr. Keck Johannes vegyész, Biberach an der Riss, dr. Engelhardt Günther orvos, Biberach an der Riss, dr. Noll Klaus-Reinhold vegyész, Warthausen-Oberhöfen, dr. Krüger Gerd vegyész, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Dr. Karl Thomae GmbH., Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás optikailag aktív szubsztituált l-(4-amino-3-halogén-fenil)-2-aminoetanolok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű optikailag aktív szubsztituált l-(4-amino- 3-halogénfenil)- 2-amino-etanolok előállítására. A 3 536 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között az (I) általános képletű szubsztituált l-(4-amino- 3-halogén-fenil)-2-aminoetanolok racém keverékeit, szervetlen vagy szerves savval alkotott fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat, továbbá ezek előállítását ismerteti. Ezeknek a vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban broncholitikus hatásúak. Az (I) általános képletben Hal klór- vagy brómatomot, RÍ hidrogén-, klór- vagy brómatomot-, és R egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyület optikailag aktív antipódjai az adrenerg /J-receptorokra szelektív hatásúak, az (I) általános képletű d-(+)-vegyületek a j3j -receptorokra hatnak szelektíven, és az. (I) általános képletű l-(-)-vegyületek előnyös hatásúak a (32 -receptorokra. Az új optikailag aktív antipódok a következő módon állíthatók elő: Az (I) általános képletű vegyületek racém keverékét - ebben a képletben R, Rj és Hal a fenti 10 15 20 25 30 jelentésűek — szétválasztjuk optikailag aktív antipódjaikra. Az (I) általános képletű vegyület d,l-módosulatának racemát hasítását előnyösen egy optikailag aktív savval, például d-borkősawal, í-borkősawal, d-dibenzoilborkősavval, 1-dibenzoilborkősawal, d-kámforszulfonsavval, 1-almasawal, 1-mandulasawal, d-«-brómkámfor-7r- szulfonsavval vagy 1-kinsawal alkotott diasztereomer sója keverékének frakcionált kristályosításával vagy kromatografálással, például acetilcellulózon végezzük. A racemát-hasítás végezhető továbbá diasztereomer vegyületeken keresztül kristályosítással vagy kromatográfiás szétválasztással. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal átalakíthatjuk fiziológiailag elviselhető sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat és malinsavat használhatunk. Mint már említettük, az új optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Az (I) általános képletű d-vegyületeknek szelektív blokkoló hatásuk van a 0i -receptorokra, és az (I) általános képletű 1-vegyületek előnyös mimetikus hatásúak a ß2 -receptorokra. Például a következő vegyületek hatását vizsgáltuk a /3-receptorokra; A d-1- (4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-ciklopropilaminoetanol-hidroklorid, •; B l-l- (4-amino-3^-diklór-fenil)-2-ciklopropilaminoetanol- hidroklorid és 165270