165225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5) - trifluormetil- imidazolok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. XII. 15. (ME-1308) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok, 1969. XII. 15. 885 362 Közzététel napja: 1974. II. 28. Megjelent: 1977. V. 16. 165225 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 49/36 C 07 d 99/04 C 07 d 99/06 8 ti Feltaláló: Baldwin John James vegyész, Lansdale, Novello Frederick Charles vegyész, Berwyn, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck et Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 4(5)-trifluormetil-imidazolok előállítására 1 A találmány olyan új 4(5)-trifluormetil- imidazolok előállítására vonatkozik, melyek a 2-helyzetben adott esetben alkil-, aril- vagy heterociklusos aril-csoporttal és az 1-helyzetben adott esetben alkuvágy hidroxialkil-csoporttal lehetnek helyettesítve. A találmány tárgyát képező 4(5)-trifluormetil- 5 -imidazolok köszvény és fokozott vérhúgysavszintet okozó uricémia ellen gyógyszerként használhatók fel. A köszvényes állapotok embereknél és alacsonyabbrendű álatoknál főként madaraknál jelentkeznek és azzal jellemezhetők, hogy a purin- 10 anyagcsere fokozódása folytán a húgysavfelesleg a vérben jelenik meg, akut arthritises rohamokat vált ki és az izületek hajlásaiban mészlerakódásokat okoz. A larakódások főként húgysavas sókból vagy hugysavból származnak. A fokozott vérhúgysavszintet okozó 15 uricémia olyan kóros állapot, amelynél a vérben húgysavfelesleg jelenik meg. A hugysavnak az élő szervezetben nincs biokémiai funkciója, és csupán mint a purin anyagcsere terméke fordul elő. Jólismert az a jelenség, hogy a 20 purinbázisok az adenin és a guanin — amelyek számos kémiai folyamatban kulcsszerepet töltenek be — okozzák a szervezetben a hugysav képződését. Az adenü- és guanil-karbonsav szabad purinbázisokká alakul át destruktív anyagcsere enzimek hatására. A 25 szabad purinbázisok egy része átalakul purin-ribonukleotidokká, a maradék rész pedig elbomlik szabad bázisokká, mint xantinná vagy hipoxantinná. Egyetlen enzim, a xantinoxidáz, mind a xantint, mind a hipoxantint átalakítja kiválasztásra alkalmas 30 hugy savvá. Jóllehet az emberi szervezetben végbemenő purin-bioszintézis formil-glicinimid-ribotid fázisban glutamin -antagonistákkal, így azaszerinnel és 6-diazo-5-oxo- 1-norleucinnal inhibitálható, ezen hatóanyagok által kiválasztott kellemetlen mellékhatások kizárják gyógyszerként való alkalmazásukat. Az utóbbi években jelentős fejlődés történt a köszvényben szenvedő betegek gyógyszeres kezelésénél, amellyel a húgysavfelesleg szabályozható. A hugysav-szintézis hatásosan megakadályozható allopurinol, 4-hidroxi- pirazolo [3,4-d]pirimidin felhasználásával, mely utóbbi vegyület a hipoxantin szerkezeti izomerje. Az allopurinol a xantinoxidáz enzim specifikus inhibitoraként hat, amely enzim felelős mind a hipoxantin, mind a xantin hugysavvá történő átalakításáért. Az említett vegyületek gyógyszerként való adagolásának közvetlen eredménye köszvényben szenvedő betegeknél abban mutatkozik, hogy a hugysav egy része, amely normál esetben a vizeletben választódik ki, oxipurinokká, hipoxantinná és xantinná alakul át és így jelentős mértékben csökkenti a hugysavtartalmat a vérszériumban és a vizeletben. Azatiopirin is felhasználásra került köszvényben szenvedő betegeknél a purinfelesleg gátlására, amelynek hatására a szervezetben felesleges mennyiségű hugysav képződik. Ezenkívül más vegyületeket, így acetilszalicüsavat, tiofenil-pirazolidint és fenilbutazont is felhasználtak a köszvény gyógykezelésére. A gyógyszerként használatos vegyületek közül számos vegyszer csökkenti a gyulladást és más, a köszvénnyel összefüggő tüneteket, azonban nem befolyásolja a köszvényből 165225