165223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9alfa-fluor-16-fluormetilén- prednizolon- 21-önantát előállítására
165223 4 Az észterezés átészterezési eljárás segítségével is elvégezhető. így pl. a 9a-fluor- 16-fluormetilénprednizolont reagáltathatjuk az önantsav valamely kisszénatomszámú észterének, pl. metilönantátnak vagy etilönantátnak nagy feleslegével egyrészt, vagy másrészt reagáltatható a 9a-fluor- 16-fluormetilén- 5 prednizolon-21 -acetát vagy a 9a-fluor- 16-fluormetilén- prednizolon valamely más kisszénatomszámú 21 észtere nagy feleslegű önantsawal, megfelelő katalizátor jelenlétében. Ez utóbbi eljárás-változat igen előnyös?, mivel a 21-acetát közvetlenül 10 keletkezik a 9a-fluor- 11/317a-dihidroxi-16-fluormetilén- 1,4-pregnadién- 3,20-dion szokásos 21-acetoxilezésekor és ilymódon közvetlenül a kívánt I képletű önantáttá alakítható, anélkül, hogy előzetesen a szabad 21-alkohollá kelljen elszappano- 15 sítanunk. Az átészterező szert (az önantsav kisszénatomszámú észterét, ül. magát az önantsavat) felhasználhatjuk oldószerként, de dolgozhatunk valamely egyéb inert oldószer jelenlétében is. Ennek az oldószernek a forráspontja célszerűen magasabb, 20 mint az alkalmazott önantsavészternek megfelelő alkoholé, (ül. magasabb az ecetsav forráspontjánál). Előnyös valamely olyan oldószer alkalmazása is, amely ezzel az alkohollal (ill. ecetsavval) azeotróp keveréket képez; az átészterezésnél keletkező 25 kisszénatomszámú alifás alkohol (ül. a keletkező ecetsav) e munkamódszer mellett a reakcióelegyből kidesztillálható, aminek foltán az egyensúly a kívánt I képletű észter felé tolódik el. Ennek megfelelően alkalmas oldószerek általában a szénhidrogének pl. a 30 benzol, toluol, xüol; az átészterezéshez megfelelő katalizátorok pedig kismennyiségű bázisok ül. bázisosan reagáló sók lehetnek pl. a káliumönantát, vagy pedig savak, pl. a p-toluolszulfonsav. Az átészterezés ugyan már szobahőmérsékleten is 35 végbemegy, gyakorlatilag azonban inkább melegítés közben dolgozunk, célszerűen a forrás hőmérsékletén, állandó desztillálás mellett. Az I képletű észtert előállíthatjuk olymódon is, hogy fluorhidrogénnel, sósavval vagy előnyösen 40 brómhidrogénnel hasítiuk a megfelelő 16a,17a-eooxi-16j3- fluormetil- vegyületet valamely inert oldószerben. Inert oldószerként alkalmazhatunk pl. benzolt, toluolt, étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetont, kloroformot, , széntetrakloridot, jégecetet 45 vagy az említett oldószerek keverékét. Nagy termelési százalékot érünk el, ha a reakciót dietiléter és dioxán keverékében végezzük. A reakció hőmérséklete -10 C° és előnyösen az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet lehet. A szükséges reakció-idő 1 -20 óra 50 közötti, a reakció-hőmérséklettől függően. Az I képletű észter előállítása céljából a fentieken túlmenően a 9/3,11(3; 16a, 17a- diepoxi- 16/3-fluormetilén- 21-hidroxi- 1,4-pregnadién- 3,20-dion-21-önantátot fluorhidrogénnel reagáltathatjuk. Ehhez 55 kb. 60-100%-os fluorhidrogént alkalmazunk, inert oldószer alkalmazásával vagy anélkül. Az inert oldószer lehet metüénklorid, kloroform vagy tetrahidrofurán, az alkalmazott hőmérséklettartomány kb. -50 - 0 C° és a szükséges 60 reakcióidő kb. 15 perc és 6 óra között lehet. Különösen előnyös a reakció a 70%-os vizes fluorhidrogénsawal, kb. -20 -15 C°-on. Ilyen körülmények között a 9/3,1 l/?-epoxidgyűrű felhasad a fluorhidrogén képződése közben, a 16a, 17a- 65 epoxidgyűrű felhasadásakor viszont a 16-fluormetilén- 17a-hidroxi- rendszer keletkezik. Az I képletű vegyület végülis előállítható olymódon, hogy 1 illetve 2 mól halogénhidrogénsavat (előnyösen hidrogénbromidot) lehasítunk a 2-klór- ületve a 2-bróm- 9a- fluor- 16-fluormetüén- hidrokortizon-21-önantátból, illetve a 2,4-diklór- ill. a 2,4-dibróm-9a-fluor- 11/3,17a- dihidroxi- 16-fluormetüén- 21-önantoüoxi-pregnán- 3,20-dionból, amücoris kettőskötések képződnek a szteroidmolekula (2) ületve 1(2)- és 4(5)-helyzeteiben. A dehidrohalogénezést (előnyösen dehidro-brómozást) célszerűen bázisokkal végzett reakcióval hajtjuk végre, így pl. kollidinnel, dimetüanflinnel, piridinnel, vagy litiumsókkal (pl. Li2C0 3 -mal, LiCI-lel, LiBr-rel) és/vagy CaC0 3 -mal dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, előnyösen 0-150 C° közötti, különösen 60-120 C° közötti hőmérsékleten. Az I képletű vegyületet szüárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerhordozó anyagokkal összekeverve felhasználhatjuk az embergyógyászatban vagy állatgyógyászatban egyaránt. Hordozóanyagokként azok a szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak a parenterális, enterális és különösen a topikus alkalmazásra és amelyek nem lépnek reakcióba az (I) képletű vegyületekkel. Ilyen hordozóanyagok pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. A parenterális alkalmazásra különösen az oldatok alkalmasak, célszerűen az olajos oldatok, valamint a szuszpenziók vagy emulziók. Enterális felhasználásra alkalmasak továbbá a tabletták, drazsék, szirupok, levek és szuppozitóriumok, a topikus alkalmazásra pedig a kenőcsök, krémek, lemosófolyadékok, tinktúrák, aeroszolok vagy porok. A megadott készítményeket adott esetben sterüizálhatjuk vagy hozzájuk adhatunk segédanyagokat, pl. konzerváló szereket, stabilizáló szereket vagy nedvesítő szereket, vagy sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokat, színezőanyagokat, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. Az I képletű vegyületet, orális adagolás esetén, előnyösen 0,3-6, elsősorban 1—3 mg/dózisegységben adagoljuk. Az I képletű vegyület tartalma a topikus felhasználásra alkalmas készítményekben előnyösen 0,01—1, elsősorban 0,025—0,1 súlyszázalék. Az (I) általános képletű vegyület a 248 627 számú osztrák szabadalmi leírás és az 1 230 798 számú NSZK közzétételi irat általános képleteibe beletartozik, ugyanis többek között valamely, adott esetben helyettesített, legfeljebb 16 szénatomos karbonsavval, foszforsawal vagy kénsawal észterezett hidroxivegyületek, illetve általában acüoxi-vegyületek szerepelnek a fenti helyeken. Maga a vegyület példaszerűen leírva nincsen, sem pedig kiváló antiproliferativ hatása riem szerepel. Ugyancsak nem szerepelnek az erre a speciális vegyületre kidolgozott eljárás-változatok sem. Még szakember sem láthatta előre az új vegyületek rendkívüli módon értékes és haladást jelentő tulajdonságait. 1. példa 12,1 g 9a-fluor 16-fluormetüén- prednizolont feloldunk 120 ml abszolút piridinben, hozzáadunk 4,85 g önantsavkloridot és 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció-keveréket
