165214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzo [B] tiofén-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 165214 10 forgalomba. Az egységnyi adag például tabletta, pirula, csomagolt por, kapszula, szirup az orális adagoláshoz, krém, kenőcs a topikus alkalmazáshoz, oldat vagy szuszpenzió az injekcióhoz vagy szuppozitórium a rektális adagoláshoz. A hatóanyag mennyisége az egységnyi adagban annyi, hogy abból a terápiás kezeléshez egy vagy több egységnyi adag szükséges. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példák szemléltetik 1. példa (5 klór- 3-metil-benzo [b]- tién- 2-il-ecetsav a) 2-Acetil- 5-klór- 3-metil- benzo[b] tiofén 660 g (3,62 mól) 5-klór- 3-metil- benzofb] tiofént és 285 g (3,62 mól) acetilkloridot 4,5 liter vízmentes benzolban elkeverünk. A keveréket 0 C°-ra hütjuk es ezen a hőfokon tartjuk, miközben cseppenként hozzáadjuk 943 g (3,62 mól) óntetraklorid 1,5 liter vízmentes benzolos oldatát. A művelet végén még egy órán át keverjük az oldatot 0°C-on, majd további 24 órát szobahőmérsékleten. Ezután hűtést alkalmazunk, amiközben a képződött komplexet 5%-os sósavoldáttal elbontjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd nátriumhidrogén- karbonát-oldattal és azután megint vízzel folytatjuk a mosást. Vízmentes nátriumszulfát fölött végzett szárítás után a benzolt elpárologtatjuk, ami után a keletkező maradék gyorsan kristályosodik. Abszolút etanolból átkristályosítva 637,7 g tiszta 2-acetil- 5-klór- 3-metil-benzo [b] tiofént kapunk: op: 113-115°C, kitermelés: 78%. b) (5-Klór- 3-metil-benzo [bjtién- 2-il)-ecetsav 637.7 g Í2.83 mól) 2-acetil- 5-klór- 3-metil-benzo [b]tiofén,136g (4,25 mól) kén és 370 g (4,25 mól) iiiortolm keverékét 7 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegy lehűtés után 6 liter 5%-os sósavoldatot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket erélyesen keverjük mindaddig, míg az edény alján végül szilárd massza diszpergálódik. Az (5-klór- 3-metil-benzo [b]- tién-2-il)- acetil- tiomorfolidot ezután leszűrjük, mossuk, szárítjuk és benzolból átkristályosítjuk. Dymódon 69."",2 g (74%) tiszta anyagot nyerünk; op: 174°C. A 692,2 g (2,12 mól) előbbiekben előállított tiomorfolidot egy 350 g (8,75 mól) nátriumhidroxidból 3150 ml etanolból és 350 ml vízből álló oldattal 6 órán keresztül enyhén forraljuk. Az etanol legnagyobb részét elpárologtatjuk és hozzáadunk annyi vizet, amely biztosítja a kapott sav nátriumsójának feloldását. A keletkező oldatot megsavanyítjuk h% sósavval, aminek hatására kikristályosodik az (5-klór- 3-metil-benzo [bj- tién-2-il-ecetsav. Az így kapott terméket leszűrjük, mossuk, szárítjuk és benzol-etanol elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon, 359,4 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk:op:178°C. 2. példa (5-klór- 3-metil- benzo[b]tién- 2-il)- ecetsav- etilészter 25 g (0,10 mól) az 1. példa szerint előállított . (5-klór- 3-metil-benzo [b]tién- 2-il)- ecetsav, 500 ml abszolút etanol és 2 ml kénsav elegyét 20 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. Az etanol legnagyobb részét elpárologtatjuk és az oldatot 5 hagyjuk lehűlni. Ezután jeges vizet csurgatunk az oldatban, majd éterrel extraháljuk, az extraktumot kétszer mossuk nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül mégegyszer vízzel. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az étert elpárolog,Q tatjuk. A kapott olajos maradékot desztillálva 18,5 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk :fp: 132-136°C (0,01 Hgmm, a termék megszilárdulása után az olvadáspont 47-49°C. 3. példa (5-Klór- 3-metil-benzo [bj-tién-2-il)- ecetsav- etilészter 25 g (0,10 mól) az 1. példa szerint előállított (5-klór- 3-metil-benzo [bjtién- 2-il)- ecetsav, 100 ml tionüklorid és 200 ml hexán keverékét 2 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. A hexánt 25 ezután a tionoilklorid feleslegével együtt elpárologtatjuk. A keletkező nyers savkloridot 300 ml abszolút etanolba keverjük. A kapott oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe csurgatjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel JO mossuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd elpárologtatjuk az étert. A kapott olajos maradékot desztillálva 26,8 g (.96%) cím szerinti vegyületet kapunk: fp: 133-140 f (0.01 Hgmm A termék megszilárdulása után az olvadáspont 47-49 °C. .. Az előbbi példákban leírt eljárást követve és a megfelelő kiindulási anyagokat a1kalma7va. a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. (5-klór- 3-metil-benzo [b] tien-2-il)- ecetsav- metüészter: 40 Op:77°C (5-bróm- 3-metil-benzo [b]tién-2-il)-ecetsav: Op: 185-187°C (benzolból) (5-fluor- 3-metil-benzo [b]- tién-2-il)- ecetsav: Op: 166-167°C (benzolból) ,c (5- metoxi-3-metÜ-benzo [bjtién- 2-il)- ecetsav: * Op: 125-127°C (benzol/hexán-ból). 5(,' 4. példa (5-klór- 3-metil-benzo [b]- tién-2-il)- ecetsav- dimetilaminoetil- észter és e vegyület hidrokloridja 10 g (0,041 mól) (5-klór- 3-metil-benzo [bj 55 tién-2-il)- ecetsav 40 ml tionüklorid és 80 ml hexán keverékét két órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd a hexánt és a tionüklorid feleslegét elpárologtatjuk. Az így kapott nyers savkloridot feloldjuk 50 ml klorotorni és 25 ml vízmentes éter elegyében. A g0 keletkező oldatot cseppenként hozzáadjuk 3,7 g (0,041 mól) 2-dimetüamino-etanol 50 ml kloroform és 25 ml vízmentes éter elegyével készült oldatához, miközben a hőmérsékletet 25°C-on tartjuk. E művelet végén keletkező oldatot 12 órán keresztül 65 keverjük 25°C-on, majd 100 ml 5%-os sósav-oldattal extraháljuk, az oldatot meglúgosítjuk 'és a kapott észtert éterrel extraháljuk. A keletkező oldatot víz-5
