165204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro- 2H- izokinolin- 1-onok előállítására
165204 11 12 Az új vegyületek önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal elkeverve alkalmazhatók. A szájon át történő alkalmazási formát tartjuk előnyösnek. Ebből a célból az aktív vegyületeket ismert anyagokkal elkeverjük és szintén ismert módszerek alkalmazásával megfelelő adagolási formákba hozzuk. Ilyenek közé tartoznak a tabletták, vizes vagy olajos szuszpenziók, vagy vizes olajos oldatok. Inert vivőanyagként más anyagok, mint például magnéziumsztearát hozzáadása mellett magnéziumkarbonát, tejcukor vagy kukoricakeményítő alkalmazható. A készítmény előállítása mind száraz, mind nedves granulátum alakban történhet. Olajos vivőanyagként vagy oldószerként elsősorban a növényi és állati eredetű olajok, mint például a napraforgóolaj vagy csukamájolaj jön számításba. Az egyedi dózis mintegy 1—200 mg/kg/ ^íap. A találmány szerinti vegyületek egyik különleges felhasználása abban áll, hogy azokat más hatóanyagokkal kombináljuk. Egyéb alkalmas anyagokon kívül mint kombinálható komponensek elsősorban a következők tartoznak ide: cukorbetegségellenes szerek, mint például a Glycodiazin (2-benzolszulfonamido-5-metoxietoxi-pirimidin-Na), Tolbutamid [N-(4-metilbenzolszulf onil)-N'-butil-karbamid], Glibenclamid (N-|4- [/ő-(2-metoxi-5-klórbenzamido)-etil] --benzolszulf onil}-N'-ciklohexil-karbamid), vagy vérkeringést javító szerek a legtágabb értelemben, főként a koszorúér-tágító szerek, mint a Chromonar [3-(2-dimetilaminoetil)-4~metil-7--(karbetoxi-metoxi)-2-oxol-l,2-kromen-hidroklorid], vagy a Prenylamin {N-[3-fenil-propil-(2)]-l,l-difenil-propil-(3)-aminlaktát!, vagy vérnyomáscsökkentő anyagok, mint a Reserpin, a-metil-Dopa [2-amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2--metil-propionsav], vagy a Clonidine [2-(2,6-diklórfenilamino)-2-imidazolidin-hidroklorid], más lipoidcsökkentő hatású szerek, mint a Clofibrat [a-(p-klórfenoxi)-a-metil-propionsav-etilészter], ideg- és elmebetegségek gyógyszerei, például Chlordiazepoxid (7-klór-2-metilamino-5-fenrl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hidroklorid), Diazepam (7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) vagy Meprobamat [2-metil-2-n-propil-propándiol (l,3)-dikarbaminát], valamint vitaminok. Példák: 1. 4-etil-4-fenü-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on a) N-(2,2-difenil-n-butil)-karbaminsav-etilészter 65,4 g (0,25 mól) 2,2-difenil-butilamin-hidrokloridot 650 ml toluolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 71,6 g (0,68 mól) vízmentes nátriumkarbonátot adunk. Keverés közben a reakcióelegyhez 46,4 g (0,43 mól) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk, majd a reakcióelegyet végül 5 óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. A reakcióelegyet a szervetlen anyagokról leszívatjuk és a szűrletet vákuumban be-5 pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítjuk. Hozam: 67,1 g (az elméleti 90%-a). Olvadáspont: 67—69 °C. 10 Forráspont: 0,3 Hgmm nyomáson: 182—185 °C. 15 b) 4-etil-4-fenil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-on 59,4 g (0,2 mól) N-(2,2-difenil)-uutil-karbaminsav-etiiésztert 500 g 130 °C hőmérsékletű kevert polifoszforsavba úgy adagolunk be, hogy a hőmérséklet 130—140 °C között maradjon. A hő-20 mérsékletet 10 percig 140 °C-on tartjuk és lehűlés után a reakcióelegyet 70—80 "C-on 2,0 liter jeges vízre öntjük. Éjjelen át történő állás után a vizet dekantáljuk és a maradékot vízzel kétszer extraháljuk. A fel nem oldott gyantát 25 benzolban felvesszük, megszárítjuk és vákuum' ban bepároljuk. A visszamaradó olajat kb. 40 ml metanolban feloldjuk, és oltókristályok hozzáadásával kristályosodásra késztetjük. Metanolos kristályosítás után a terméket vákuumban 30 70—75 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk. (Hozam: 79%). Olvadáspont: 116—119 °C. 4-etil-4-fenil-3,4-dihidro-2H-izokinolin-l-ont kapunk abban az esetben is, ha az 1. b) példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként N-(2,2-35 -difenil)-butil-karbaminsav-etilészter helyett a megfelelő —NH—CO—SC2H 5 —, — NH— CO— —SCf.Hs— származékból vagy a megfelelő karbamidszármazékból indulunk ki. 40 c) 2,2-difenil-butilizotiocianát 92,0 g (0,35 mól) 2,2-difenil-butilamin-hidrokloridot 140 ml vízmentes kloroformban oldunk 45 és a kloroformos oldathoz keverés közben 107 ml (0,77 mól) trietilamint csepegtetünk. —10 C C-on 30 perc leforgása alatt a reakcióelegyhez 25,0 ml (0,41 mól) széndiszulfid 100 ml kloroformban készült oldatát keverés közben hozzáfolyat-50 juk és a reakcióelegyet 1 óra hosszat még keverjük. Ezután 0 °C-on 40,0 ml (0,41 mól) klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá 70 ml kloroformban 30 perc leforgása alatt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat 55 keverjük. Végül 15 perc leforgása alatt 57,0 ml (0,41 mól) trietilamin 140 ml kloroformban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és ismét 1 óra hosszat keverjük. 420 ml kloroform hozzáadása után átlátszó oldathoz jutunk, amelyet 00 kétszer 250—250 ml 5%-os nátriumhidroxiddal és 5%-os sósavval, majd vízzel mosunk. Nátriumszulfáton történő szárítás után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a nyers izotiocianátot azonnal tovább reagáltatjuk. 65 Hozam: 95,0 g nyerstermék.
