165197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1alfa,2alfa- metilénandroszta-4,6- dién- 3-onok előállítására
195197 21 iában használt egyéb folyékony közeggel készített szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában lehetnek. A hatóanyag parenterális beadásra alkalmas formában -is elkészíthető, vagyis steril vízben vagy az injektálható készítményekhez általában használt szerves folyadékban levő szuszpenzió vagy emulzió formájában, például növényi olajban, például kukorica- vagy olívaolajban, vagy vízben, vagy egy szerves oldószerben készített steril oldatban szuszpendálva. A hatóanyag helyi alkalmazásra szánt krémekbe, kenőcsökbe' és lemosószerekbe is bedolgozható. Ezek a készítmények a szokásos módon egy vagy több farmakológiailag elfogadható hígítószerrel vagy töltőanyaggal készülhetnek. Helyi alkalmazásra az I általános képletű hatásos vegyület koncentrációja a krémekben, kenőcsökben és lemosószerekben 0,01 és 1% között lehet. Perorális felhasználásra, például tabletták esetében az egyes adagok 0,5—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Emberek részére a megfelelő napi adag 1—5 tabletta. Parenterális felhasználásra, például intramuszkuláris injekcióra szolgáló szuszpenziókban vagy intravénás beadásra szolgáló oldatokban a koncentráció 5—50 mg/ml lehet, az embergyógyászatban a napi adag 1—5 ml. Állatgyógyászati alkalmazásra a hatóanyag koncentrációja az injektálható készítményekben (szuszpenziókban és oldatokban) 1 és 10 mg/ml között változhat. A napi adag 1 és 15 ml között van. Egy perorális beadásra alkalmas tabletta például a következő összetevőkből készíthető: la,2a-metilén-6-m.etil-47a4iidroxi-androszta-4,6-dién-3-on-17a-propionát (finoman porítva) 50 mg polivinilpirrolidon 4 mg kukoricakeményítő 100 mg magnéziumsztearát 0,4 mg laktózzal kiegészítve 200 mg-ra Helyi alkalmazásra szánt krém a következő összetevőkből készíthető: loc,2a-metilén-6-klór^l7a-hidroxi-androszta-^e-dién-S-on-n-toutirát 0,5 g cetosztearil-alkohol 7,2 g polioxietilén-cetiléter 1,8 g foly kony paraffin 6 g vazelin 15 g metilparabén 0,2 g vízzel kiegészítve 100 g-ra Helyi kezelésre alkalmas kenőcs például a következő összetevőkből állhat: la,2a-metilén-6-klór-17a-hidroxiandroszta-4,6-dién-3-on-17-acetát 0,5 g folyékony paraffin 10 g lanolin 10 g vazelinnal kiegészítve 100 g-ra Egy injekciós készítmény például a következő összetevőket tartalmazza: 1 a,2«-metilén-6-klór-l 7«-hidroxi-androszta-4,6-dién-3-on 25 mg benzilalkohol '0,1 ml kukoricaolajjal kiegészítve 1 ml-re 22 Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű új szubsztituált l«,2a-metiIén-androszta-4,6^dién-3-onok előállítá-5 sara — ebben a képletben a 8- és 14-helyzet közötti szaggatott vonal kettős kötés esetleges jelenlétére utal, Rí hidrogén- vagy halogénatomot vagy metilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy egy farmakológiailag elfogadható szerves kar-10 bonsavból leszármaztatható savgyököt jelent — azzal jellemezve, hogy a) az I általános képlet keretébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására -— ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — egy II 15 általános képletű androszta-l,4,6-trién-származékot — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — dimetilszulföxóniummetiliddel reagáltatunk, majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R) 20 halogénatomot és R2 egy farmakológiailag elfogadható szerves karbonsavból leszármaztatható savgyököt jelent, egy így kapott olyan la általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 egy farmakológiailag elfogadható szerves kar-25 bonsavból leszármaztatható savgyököt jelent, egy peroxisavval reagáltatunk, majd egy kapott megfelelő 6«,7«-epoxi-származékot egy hidrogénhalogeniddel reagáltatva átalakítunk egy megfelelő V általános képletű l«4ialogénmetil-6~ha-30 logén-17a-aciloxi-androszta-4,6-dién-3-onná vagy kis hidrogénhalogenid-koncentráció esetében egy megfelelő Va általános képletű la,2a-metilén-6^halogén-7«-hidroxi-17a-aciloxi-androszt-4--én-3-onná — ezekben a képletekben R2 ' egy 35 farmakológiailag elfogadható szerves karbonsavból leszármaztatható gyököt és Hal halogénatomot jelent —, majd egy kapott Va általános képletű vegyület 7a-hidroxi-csoportját 7a-meziloxi-csoporttá átalakítva megvédjük, és egy V vagy 40 védett Va általános képletű vegyületet — ezekben a képletekben R2 ' és Hal a fenti jelentésűek — szim-kollidinban visszafolyatás közben forralunk, vagy b) 14a, 17 a-f enilboriléndioxi-androszta-1,4,6-45 -trién-3-ont dimetilszulföxóniummetiliddel reagáltatunk, majd az így kapott la,2a-metilén-14a,17a-dihidroxi-androszta-4,6-dién-3-ont bt) olyan I általános képletű la,2a-metilén-8(14)-dehidro-androsztán-^származékok előállítá-50 sara, amelyek képletében Rt hidrogénatomot jelent, R2 jelentése azonos R 2 ' fenti jelentésével, és a 8- és 144ielyzetek között kettős kötés van, egy IVCl általános képletű savkloriddal vagy egy (R2 ') 2 0 általános képletű savanhidriddel aci-55 lezzük — ezekben a képletekben R2 " a fenti jelentésű —, és egy kapott IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2' a fenti jelentésű — dehidratálunk, vagy t>2 ) olyan I általános képletű la,2a-<metilén-6-60 -halogén-androszta-4,6,8(14)-trién-3-onok előállítására, amelyek képletében Rt halogénatomot jelent, és R2 jelentése azonos R 2 ' fenti jelentésével, egy peroxisavval reagáltatjuk, majd a kapott 6a,7«-epoxi-s2ármazékot egy megfelelő 17a-65 -aciloxi-származékká acilezzük, és azt egy hidro-
