165197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1alfa,2alfa- metilénandroszta-4,6- dién- 3-onok előállítására
165197 között oldószerben, például dimetilszulfoxidban, szobahőmérsékleten végezzük. A II általános képletű androszta-l,4,8-trién-származékok 17a-hidroxi-androszta-l ,4-dién-3--onból készíthetők. Ezt a vegyületet először egy R2'C1 általános képletű savkloriddal vagy egy (R2 ') 2 0 általános képletű anhidriddel acilezzük. Ezekben a képletekben R2 ' egy farmakológiailag elfogadható szerves karbonsav savgyökét jelenti. Az acilezést előnyösen iners szerves közegben, szerves bázis, például piridin jelenlétében végezzük. Ezután a kapott 17a-aciloxi-származékot a 6,7-helyzetben például klóranillal (tetraklórkinonnal) vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal dehidrogénezzük. Az utóbbi reakciót előnyösen egy 30 és 50 ° közötti forráspontú szerves oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük, általában az oldat forrási hőmérsékletén. Ha dehidrogénezőszerként 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont használunk, a reakciót erős sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. A maradék szennyezések eltávolítására a reakciókeveréket például nátriummetoxid metanolos oldatával kezeljük, ekkor egyidejűen a 17--észtercsoport hidrolizálódik, és így 17a-hídroxi-androszta-l,4-6-trién-3-ont kapunk. Az utóbbi vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti módon kapott 17a-aciloxi-androszta-l,4-dién-3-ont egy halogénezŐszerrel, például N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a vgeyületet egy peroxid, például benzoüperoxid jelenlétében iners szerves közegben, például széntatrakloridban visszafolyatás köziben forraljuk. A kapott 6/?-halogén-17a-aciloxi-androszta-l,4--dién-3-ont azután szim-kollidinban nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás közben forralva a megfelelő 17«-aciloxi-androszta-l ,4,6-trién-3-onná alakítjuk. A 17«-aciloxi-csoportot ezután ismert módon, például egy alkálifémoxid metanolos oldatával szobahőmérsékleten 17a-hidroxi~androszta-l,4,6-trién-3-onná hidrolizáljuk. Ez a vegyület a fent ismertetett módon közvetlenül la,2«-metilén~17a-hidroxi-androszta-4,6-dién-3--onná alakítható át. Olyan II általános képletű androszta-1,4,6--trién-származékokhoz, amelyek képletében R2 az R2 '-re fent megadott jelentésű, közvetlenül a fenti eljárással juthatunk, vagy azok a 17a-jhidroxi-androszta-l,4,6-trién-3-onnak a fenti leírt módon R2'C1 általános képletű savkloriddal vagy {R2*)20 általános képletű savanhidriddel való acilezésével állíthatók elő. Az I általános képletű 8(14)-kettős kötésű 1 a,2a-metilén-androsztán-származékökhoz úgy juthatunk, hogy a II általános képletű androszta-1,4,6-trién-származékok 14ot-hidroxi-analógját a megfelelő la,2a-metüén- vegyületté alakítjuk, majd az így kapott la,2a-metilén-14a-hidroxi-androszta-4,6-dién-3~ont dehidratálva a megfelelő I általános képletű &(14)-dehidro-származékhoz jutunk. A 14a-hidroxi-androszta-l ,4,6-trién-származék átalakítását a megfelelő la,2a-metilén-vegyületté előnyösen úgy végeztük, hogy egy III általános képletű 14«,17«-fenilborilén-dioxi-szarmazékot készítünk először— ebben a képletben Rí' hidrogénatomot jelent. így például az I általános 5 képletű l«,2a-metilén-androsztánok olyan 8(14)-dehidro-származékaihoz, amelyek képletében Rt hidrogénatomot jelent, a következő módon juthatunk: Először a 14«,17a-fenilboriléndioxi-androszta-10 -l,4,6-trién-3-onba bevisszük az la,2f.-metilén-csoportot (a II általános képletű androszta-1,4,6--trién-származékoknál leírt módszerrel.) Az eljárás során a fenilboriléndioxi-csoport egyidejűleg hidrolizálódik, és la,2a-nietilén-14«,17':!-dihidroxi-15 -androszta-4,6-dién-3~ont kapunk. Ezt a vegyületet a megfelelő IV.általános képletű 17-aciloxi-származékká acilezzük — ebben a képletben R2' a fenti jelentésű. Ezután a IV általános képletű vegyületet a megfelelő I általá-20 nos képletű 8(14)-dehidro-származékká dehidratáljuk; ezt a reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a 17-észtert megfelelő szerves közegben', például diklóretánban, erős sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében visszafolyatás közben 25 forraljuk. A leírt eljárás kiindulási anyaga, a 14«,17«-fenilboriléndioxi^androszta-l,4,6-lrién-3-on 14«,17a,21-trihidroxi-progeszteronból állítható elő. Ezt a vegyületet először például szobahő-30 mérsékleten alkalmas közegben, például piridinben vagy vízben, perjódsavval reagáltatva, 14a,17«-dihidroxi-androszt-4-én-3-on-17/?-karbonsavvá alakítjuk. Az így kapott vegyületet azután alkalmas szerves oldószerben, például acetonban 35 vagy tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérsékleten fenilboronsavval reagáltatva 14a, 17a-fenilboriléndioxi-androszt-4-én-3-on-17/#-karbonsavhoz jutunk. Ez a' vegyület azután például szerves oldósze-40 res közegben nitrogénatmoszférában ólomtetraacetáttal melegítve 14a,17a-fenilboriléndioxi-anddroszt-4-én-3-onná dekarboxilezhető. Ez a 3-oxo-vegyület azután, például egy (R/,0).)CH képletű ortoformiáttal — ebben a kép-45 létben Rí kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatva, a megfelelő 3-enoléterré alakítható. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, katalizátorként erős sav, például p-toluol-50 -szulfonsav jelenlétében, és ha kívánatos, iners szerves közegben, például dioxánban végezzük. Az így kapott 3-enolétert azután az előzőkben leírt módon, például 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal reagáltatva az 1,2- és a 6,7-helyzetben 55 dehidrogénezzük, mire 14a,17a-fenilboriléndioxi-androszta-1,4,6-tr ién-3-ont kapunk. Azok az I általános képletű l«,2a-metilén-androsztán-származékok, amelyek képletében 80 R| hidrogénatomot jelent, és R 2 az R 2 '-re megadott jelentésű, felhasználhatók olyan más I általános képletű lct,2a-metilén-androsztán-származékok előállítására, amelyek képletében R| halogénatomot jelent. Éhhez először az előzők-65 ben leírt módon előállítjuk a megfelelő la,2«-
