165185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-metano- és 1,4-etano-tetrahidro-naftil- oxipropanolok előállítására
165185 vegyületre van szükség, amelyben R1 nem hidroxil-csoport, a deéterezett vegyület ismert módon történő észterezésével. b) IV vagy V általános képletű vegyületeket, ahol x definíciója ugyanaz, mint korábban, Z halogénatom, R5 pedig alifás acil- vagy benzoil-csoport, egy HNR2 R 3 általános képletű aminnal reagáltatunk, amelyben R2 -t és R 3 -t már definiáltuk, vagy ha olyan II általános képletű vegyület szükséges, amelyben RL .hidroxil-csoport, akkor a reakciótermék ismert módon való elszappanosításával. Ezután, ha szükséges, az a) vagy b) eljárásváltozatok szerint kapott II általános képletű vegyületet savval reagáltathatjuk farmakológiailag ártalmatlan só előállítása céljából és/vagy kívánt esetben a kapott optikai izomerek elegyéből az egyes izomereket elkülöníthetjük. Akár a tetszőleges sóképző lépés, akár az optikai izomerek tetszőleges szétválasztása elvégezhető a gyakorlatból ismert hagyományos módszerekkel. A III általános képletű vegyületet az 1 263 035 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban foglaltaknak megfelelően állíthatjuk elő. Alkalmas éterhasító ágensek a Lewis-savak (pl. bórtribromid, alumíniumtriklorid) vagy a piridin-hidroklorid; ha R4 benzil-csoport, katalikus hidrogénezés alkalmazható. A b) reakció oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhető; alkalmas oldószerek a toluol vagy dioxán. 10 15 20 25 30 A IV általános képletű vegyületek a VI általános képletű vegyületből állíthatók elő, amelyben R5 definícióját korábban megadtuk, annak VII általános képletű vegyülettel való reagáltatása útján, amelyben Z-t az előzőekben megadtuk. Az V általános képletű vegyületeket a IV általános képletű vegyületekbe 1 állíthatjuk elő valamely bázissal, mint például nátriumhidroxiddal, nátriumhidrogénkarbonáttal vagy nátriummetoxiddal való reagáltatás útján. A II általános képletű vegyületnek az alábbi hatásait vizsgáltuk. a) Izoproterenol (béta-adrenerg receptor izgatószer) által kiváltott tachikardiaellenes hatást teljesen érzéstelenített, vagotomizált és rezerpinnel kezelt macskán. b) Izoproterenol okozta fokozott szíwerésellenes hatást öntudatán levő kutyán. c) Izolált szívizom kontrakcióra gyakorolt hatást. d) Helyi érzéstelenítő hatást. e) Izolált hörgő sima izomra gyakorolt hatást. A fenti vegyületek hatását az adrenerg-béta receptorok izgatása által okozott változások kiküszöbölésére és a szívizom-kontrakció ellen öszszehasonlítottuk a propranololéval és az általunk a 1 263 035 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekével. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. propranolol l-izopropilamino-3--(r,4'-etano-l',2",3\4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2-propanol l-terc-butilamino-3--(8'-jhidroxi-l',4'--etano-l',2',3',4',-tetra-hidronaft-5'-iloxi)-2-propanol Izoproterenol szívizomernyesztő hatás érzéstelenítő hatás hörgő sima izomra gyakorolt hatás 0,65 0,5 0,5 8 0,4 0,1 0,25 Az l-terc-butilamino-3-(8'-hidroxi-l',4'-etano-l',2',3',4'-tetrahidronaft-5, -iloxi)-2-propanolnak jelentős specifikus hatása van a szív béta-adrenerg receptoraira, míg a valamennyi béta-blokkoló szerek jellemző közös káros hatása (szívizomernyesztő hatás, hörgőizom-erősítő hatás) lényegesen kisebb, továbbá ezen vegyület gyógyászati hatása még jobb, mint az 1-izopropilamino-3-(l',4'-etano-r,2',3',4'-tetrahidronaft-5'-iloxi)-2-propanolé. A fent említett farmakológiai eredményeket embereken végzett klinikai kísérletekkel is megerősítették. A találmány tárgyát képező vegyü-55 60 65 letek, kompetitív antagonisztikus hátast fejtve, ki a szimpatikus béta-adrenerg receptorok aktivitásával szemben, előnyösen alkalmazhatók tachikardia kezelésre (pl. hiperkinetikus szindróma, pajzsmirigy-toxikózis) valamint szívgörcs, általában iszkémia és magas vérnyomás ellen. A találmány szerinti vegyületek előnyösen szájon át vagy parenterálisan juttathatók a szervezetbe. A klinikai kísérletek eredményei azt mutatták, hogy ha a vegyületeket szájon át adjuk, akkor az adag felnőtt embernél 10—14 mg/kg dózis között változik, előnyösen 20 mg/kg dózis,
