165177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil- CEF-3-EM-4- karbonsavak előállítására
165177 11 -dimetiléter lehet,' §0 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, piridinből és foszforpentoxidból vagy > foszforsavból képezett komplex 0,025—0,5 momyi mennyiségnek (1 mól penicillin-szulf oxidra, számítva), mint katalizá- .5 tornak a jelenlétében, 48 óráig ....terjedő ideig melegítünk, mimellett a melegítés időtartama az alkalmazott reakció-hőmérséklettől; is függ. Legelőnyösebb eljárásmódnak ; az tekinthető, amikor a (IV) általános képletnek megfelelő ve- 10 gyületeket -~ ahol R benzil- vagy fenoximetil-csoportPt képvisel — oly módon állítunk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet— ahol R jelentése az itt megadottal egyező — dioxánban, foszfprsavböl vagy foszforpento- 15 xidból és piridinből képezett komplex 0,025—0,5 móljának (1 mól penicillin-szulf oxidra számítva), mint katalizátornak a, jelenlétében 4—16 óra hosszat forralunk. Meglepő módon azt találtuk, hogy az eddigi 20 irodalom tanításával ellentétben az említett körülmények között & penicÜlánsav-szulfoxidok minimális mértékű dekarboxileződés mellett alakíthatók át 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavakká. Ez a felismerés igen lényeges előnyöket biz- 25 tosít az eddigi eljárásokkal szemben, amelyekben penicillánsav-szulf oxid-észtereket vetettek alá az említett átrendeződési reakciónak; az új eljárás esetében feleslegessé válik a penicillánsavaak vagy penieillánsav-szulfoxidnak az elő- 30 zetes észterezése, majd az átrendeződési reakció lefolytatása után a kapott 3-metil-cef-3-em-4--kaítoonsav-észter észtefcsoportjának a lehasítása. '. . ,! A találmány szerinti eljárással kapott 7-acil- 35 amido-3-metii-cef-3-em~4-karbonsavak kívánt esetben sókká, például gyógyászati célokra alkalmazható sókká, mégpedig a savas karboxilcsoporton valamely kationnal képezett sóvá, mint nátrium-, kálium^, kalcium-, alumínium- 40 vagy ammóniumsóvá, továbbá szerves aminokkal, mint prokainnal, dibenzilamymal, trialkilaminokkal és hasonlókkal képezett sóvá, vagy pedig savaddíciós sóvá, például hidrokloriddá, hidrobromiddá, szulfáttá és hasonlókká alakít- 45 hatók át. Ez az átalakítás önmagukban ismert módszerekkel, a megfelelő sóképző bázissal vagy savval való reagál tatás útján történhet. A találmány szerinti eljárással kapott 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbQhsavakat továb- 50 bá kívánt esetben N-dezaeilezés útján a megfelelő 7-amino-vegyületté is átalakíthatjuk, majd ebből a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavból további értékés termékeket, például gyógyászati célokra alkalmas cefalosporin-származéko- 55 kat és analóg vegyületeket állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről a' következő példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs ezekre 60 a példákra korlátozva, v .2, példa 7-(fenoxidacetamido)-dezacetoxi-' , ,, -cefalosporánsau előállítása V~penieillin-sav- 65 -szulfoxid átrendezése* útján, ,.••..•, 12 Piridinrdi-fosziorsav-komplexet állítunk elő a következő módon: 7,9 g piridint (0,10 mól) részletekben hozzáadunk 23,0 g (0,20 mól) 85%-os ortofoszforsav 100 ml tetrahidrof uránnal készített és jéggel hűtött oldatához keverés közben, Fehér szilárd csapadék válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük, tetrahidrof uránnal, majd éterrel mossuk, azután vákuumban foszforpentoxid felett megszárítjuk. Hozam: 25,4 g, az elméleti mennyiség 92%-a. 18,3 g (0,050 mól) V-penicillin-szulfoxid, 1,38 g (0,005 mól) piridin-di-foszforsav-komplex és 300 ml vízmentes dioxán elegyét olajfürdőben 8 óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A visszafolyatott dipxánt a lombikba történő visszavezetés előtt egy Soxhlet-készülékben g Linde 4A molekuláris szűrőn vezetjük keresztül. Ezután a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékhoz 200 ml etilacetát és 50 ml víz kétfázisú elegyét adjuk. A fázisok szétválása után az etilacetátos réteget elkülönítjük, vizes n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (60 ml) extraháljuk, az elkülönített vizes kivonatot lehűtjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált félszilárd csapadékot 125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott oldatot vízmentes magnéziümszulfáttal szárítjuk és beparőljuk szárazra. Maradékként 14,0 g sárga színű szilárd habszerű anyagot kapunk. Magmágneses rezonanciaspektroszkópiával, o-toluilsavat alkalmazva öszszehasonlítási alapként, a kívánt termék menynyiségét 6,30 g-nak találtuk, ami az elméleti hozam 36%-ának felel meg. A fenti módon kapott nyerstermék 25 ml metanollal készített hideg oldatához 7,9 g (0,040 mól) dibenzilamint adunk. Az elegyet a 7-(fenoxiacetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav dibenzilamin-sójának néhány kristályával beoltjuk, aminek hatására ez a termék könnyen kikristályosodik. Az elegyet éjjelen át —15°C hőmérsékletén tartjuk, majd a kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és előbb hideg metanollal, majd éterrel mossuk. Ily módon 7,5 g 135—136 "'C-on bomlás közben olvadó fehér, pelyhes szilárd terméket kapunk (az elméleti hozam 28%-a). Az így kapott só infravörös színképe megegyezést mutatott a 7-(fenoxiacetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav-dibenzilaminsó autentikus mintájának (amely metanolból átkristályosítva 141 —142"C-ón bomlás közben olvad) színképével. A fenti módon kapott dibenzilaminsót 75 ml etilacetát és 30 ml n sósavoldat hozzáadásával rövid ideig rázzuk. A dibenzilamin-hidroklorid kikristályosodik az elegyből; ezt szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk; a kapott só mennyisége 2;5g (az elméleti mennyiség 78%-a). Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és kb. 20 nil térfogatra' bepároljük. Fehér szilárd termék kristályosodik' ki; az elegy' lehűtésé'tótánézt a kristályos1 tér-' méket szűréssel elkülönítjük. .Hozam:: 4,1' g '(az5 elméleti mennyiség 24%-á); a termék 173—l7f "C-pn bomlás közben olvad. *? "•-"•? Infravörös színkép nujolbáni •-: stí. : v S
