165158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-/p-klór-benzoil/-2-metil-5-metoxi-indol-3-il/-acetoxi-ecetsav és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - gyulladásgátló
5 165158 6 oxi-2-metil-indol-3-il-acetoxi)-ecetsav-benzilészter valamely alkálisóját p-klór-benzoilkloriddal acilezzük és így [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxiindol-3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilésztert kapunk; ebből azután katalitikus hidrogénezéssel hasítjuk le 5 a benzilcsoportot, az (A) reakció-vázlaton feltüntetett módon; vagy b) N1 -(4-metoxi-fenil)-4-klór-benzhidrazidot Fischer módszere szerint levulinoiloxi-ecetsav-benzilészterrel kondenzálunk, majd a kapott [l-(p-klór-ben- io zoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsavbenzüészterből a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk, a (B) reakció-vázlaton szemléltetett módon; vagy c) az l-(p-klór-benzoil)-2-metfl-5-metoxi-indol-3-il- 15 ecetsav alkálisóját klór- vagy brómecetsav-benzilészterrel kondenzáljuk, majd a kapott termékből a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk, vö. (C) reakció-vázlat, vagy d) levulinoiloxi-ecetsav-benzilésztert 4-metoxi-fenil- 20 hidrazinnal reagáltatunk, a kapott hidrazont p-klór-benzoilkloriddal acilezzük, majd Fischer szerinti indol-kondenzációt folytatunk le és az így kapott [ 1 -(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilészterből a benzilcso- 25 portot katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk, a (D) reakció-vázlatban szemléltetett módon; vagy pedig e) (2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi)-ecetsav-benzilésztert p-klór-benzoesavból és valamely monoalkil-szénsavészterből képezett vegyes anhidriddel 30 acilezünk valamely bázis jelenlétében, majd az így kapott reakciótermékből a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk, az (E) reakció-vázlaton szemléletetett módon. A szabad sav alakjában kapott (I) képletű vegyü- 35 letet önmagában ismert módon alakíthatjuk át valamely sóvá. Sóképzésre farmakológiai szempontból elfogadható és a gyógyszerészeiben szokásos szervetlen vagy szerves bázisok jöhetnek tekintetbe. Általában előnyös vízben vagy vizes oldatokban oldható 40 sókat, például alkálifém-sókat előállítani. Az új (I) képletű vegyület gyógyászati alkalmazására különösen a nátriumsó mutat érdekes tulajdonságot: ha az ismert l-(p-klór-benzoil)-2-metil-i5-metoxi-indol-3-il-ecetsav nátriumsóját vízben vagy vizes alkoholban oldjuk, 45 gyakorlatilag azonnal az oldat megzavarosodását tapasztaljuk, a vegyület kezdődő bomlása közben; ha viszont a találmány szerint előállított új (I) képletű vegyület nátriumsóját oldjuk vizes vagy vizes-alkoholos közegekben, akkor^ az oldat számottevő időn 50 keresztül tiszta marad. így az új (I) képletű vegyület nátriumsójának frissen készített oldatai injekció útján, különösen pedig intravénás injekció útján is beadhatók. Az a) szerinti eljárás során kiindulási anyagként 55 felhasználásra kerülő levulinoiloxi-ecetsav-benzilészter és 4-metoxi-fenilhidrazin az irodalomból már ismert vegyületek. Az utóbbi vegyületet szabad bázis alakjában alkalmazhatjuk az eljárásban; viszonylag csekélyebb stabilitására való tekintettel azonban célszerű, 60 ha a szabad bázis helyett valamely szervetlen savval képezett sót, például hidrokloridot alkalmazunk kiindulási anyagként. Felhasználhatjuk továbbá kiindulási anyagként a 4-metoxi-fenilhidrazin különféle származékait, például a 4-metoxi-fenilhidrazin-|3-szulfonsav 65 nátriumsóját is. Hígítószerként alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol vagy propanol alkalmazhatók, különösen előnyös azonban a benzilalkohol, minthogy ennek alkalmazása esetén az átésztereződés veszélyével nem kell számolni. Kondenzálószerként bármely bázist megkötő szer alkalmazható. Célszerűen ásványi savak, mint sósav, tömény kénsav, foszforsav, továbbá cink-klorid, rövidszénláncú alifás savak, például hangyasav, ecetsav vagy propionsav alkalmazhatók erre a célra. Különösen előnyös a jégecet alkalmazása, minthogy ez egyidejűleg oldószerként is szerepelhet; alkalmazható továbbá a jégecet és hidrogén-klorid elegye is. A reakciót széles határok között változó hőmérsékleten folytathatjuk le. Általában a szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az említett hőmérséklet-tartomány alsó részében a reakció lassabban megy végbe, azonban igen tiszta kondenzációs termékeket kapunk; a hőmérséklet-tartomány felső szakaszában a reakció gyorsabban játszódik le, a kondenzációs termékeket azonban kevésbé tiszta alakban kapjuk. Az említett kondenzációs reakció termékeként ka pott (2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi)-ecetsavbenzilésztert azután e vegyület nátriumsóján keresztül acilezzük p-klór-benzoilkloriddal. A nátriumsót előnyösen nátrium-hidriddel vagy fenil-nátriummal való reagáltatás útján állítjuk elő. Hígítószerként illetőleg szuszpendáló közegként dimetil-formamid bizonyult alkalmasnak; nátrium-hidrid esetében ásványolajos szuszpenziók is jól alkalmazhatók. A reakcióelegyhőmérséklete — 10°Cés+10°C között, különösen 0°Cés +5 °C között lehet. Különösen előnyösen alkalmazható nátrium-hidrid dimetil-formamidban, minthogy az ezt követően p-klór-benzoilkloriddal vagy -bromiddal lefolytatásra kerülő acilezés ugyanebben a közegben, ugyanilyen hőmérsékleten, tehát ugyanabban a reakcióedényben hajtható végre. Az acilezés gyakorlati kivitelezése során 1 mól indol-nátriumsóra 1—3 mól savhalogenidet alkalmazunk; különösen 1,5-2 mólos felesleggel dolgozhatunk előnyösen. A benzilcsoportot a különféle módszerekkel előállított [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol- 3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilészterből célszerűen katalitikus hidrogénezéssel hasítjuk le, palládiumos aktívszén-katalizátor alkalmazásával. Hígítószerként e reakcióhoz bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer alkalmazható. Különösen nagyobb molekulájú szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, továbbá éterek, például hosszabb láncú alifás éterek vagy cikloalifás éterek, mint dioxán vagy tetrahidrofurán, valamint rövidszénláncú alifás alkoholok, mint etanol vagy izopropanol alkalmasak erre a célra. Különösen előnyösen alkalmazható a dimetilformamid és az etilacetát. A hidrogénezés során a reakcióelegyhőmérséklete 20-60 °C, előnyösen 20 °C körül lehet. Az (I) képletű új vegyület benzilészterének a b) eljárás-változat szerinti előállítása az a) eljárás-változat esetében említettekhez hasonló körülmények között történik. A Fischer szerinti indol-kondenzációhoz ebben az esetben a 4-metoxi-fenilhidrazin vagy e vegyület sói helyett az irodalomból ugyancsak ismert N 4p-metoxi-fenil)-p-klór-benzhidrazint vagy ennek 3
