165158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-/p-klór-benzoil/-2-metil-5-metoxi-indol-3-il/-acetoxi-ecetsav és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - gyulladásgátló
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1973. VII. 12. (TO-916) Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1972. VII. 14. (P 22 34 651.6) Közzététel napja: 1974.1. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. 165158 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/56 Feltalálók: Dr. BOLTZE Karl-Heinz okL vegyész, Bensberg-Kippekausen, Dr. BRENDLER Otfried okL vegyész, Köln, Dr. DELLHans-Dieter oki. vegyész, Bergisch-Gladbach, Di. JACOBI Haireddin orvos-farmakológus, Leichlingen, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Troponwerke Dinklage und Co., cég, Köln, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il]-acetoxi-ecetsav és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il]-acetoxi-ecetsav és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyület szerkezetét a csatolt rajz szerinti (I) képlet szemlélteti. Egyes ilyen típusú, az (I) képletnek megfelelő többgyűrűs alapvázú vegyületek esetében az irodalom már említette azok antiflogisztikus (gyulladásgátló) tulajdonságát. A gyakorlatban legjobban ismert ilyen típusú vegyület az l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav, amely az „Indometacin" elnevezés alatt már gyakorlati alkalmazásra került az embergyógyászatban. E vegyület azonban számos nem kívánatos mellékhatást mutat. így J. Solinca (Arzneimittelforschung 21, 1834, 1971) könnyebb mellékhatásként neuroszenzibilis befolyásolást, mint fejfájást, szédülést és koncentrációs nehézségeket figyelt meg igen sok esetben, emellett gyakori emésztési panaszok léptek fel, étvágytalansággal, émelygéssel, gyomorfájdalmakkal és hamenéssel; súlyosabb esetekben bélvérzés, gyomorfekélyek és időleges neurológiai kiesési tünetek is mutatkoztak. G. Morandi és U. Serni (Arzneimittelforschung, 21, 1834, 1971) megállapították, hogy ezzel a szerrel történő kezelés esetén a kúrát mellékhatások fellépése miatt, csaknem minden tizedik betegnél félbe kellett szakítani. Ezért célul tűztük ki egy olyan hasonló típusú vegyület előállítását, amely ugyanilyen vagy még jobb gyulladásgátló hatás mellett kevésbé toxikus az említett ismert vegyületnél és kevésbé kell számolni mellékhatások fellépésével. Azt találtuk, hogy az új (I) képletű vegyület erős 5 antiflogisztikus hatásával tűnik ki. Patkány-lábon, kaolin-ödéma gátlásán alapuló kísérletben az EDS0 — érték 0,50 (0,67 - 0,37) mg/kg volt. (Az EDS0 -érték annak az adagnak felel meg, amely az (I) képletű vegyülettel kezelt állatokon az említett 10 ödémát a kontroli-állatokhoz viszonyítva felére csökkenti; a zárójelbe tett értékek P = 5% tévedésvalószínűség esetére megbízhatósági tartományt adják meg.) Ezzel szemben az ismert l-(p-klór-benzoil)-2-me-15 til-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav esetében a EDS0 -érték 1,04 (1,40 - 0,83) mg/kg volt, ami azt jelenti, hogy e kísérletben az új (I) képletű vegyület körülbelül kétszer olyan hatásos, mint az ismert és általánosan alkalmazott hatóanyag. Az említett EDS0 -értékeknek 20 ezt a számottevő különbségét kísérleteink során statisztikailag is igazoltuk. Két további gyulladásgátlási kísérletben, a formalinnal és a karrageninnel patkány-lábon kiváltott gyulladás esetében, szintén igazoltuk az új (I) képletű 25 vegyület lényegesen erősebb hatását. így az (I) képletű vegyület orális beadás esetén, 1,5 mg/kg egyszeri adagban már 25%-kal gátolja a formalin-ödémát és 62%-kal a karragenin-ödémát, míg az l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav esetében ugyan-30 ilyen alkalmazás esetén a formalin-ödéma gátlása csak 165158 1
