165151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-3-ON-származékok előállítására

3 165151 4 lános képletű diketén-származék mennyisége 1 mól III általános képletű vegyületre számítva általában 1—20 mól, előnyösen 1—5 mól. Ezt a reakciót megvalósíthatjuk oldószer jelenlétében vagy távollétében. Az oldószer például valamely közömbös oldószer 5 lehet, így aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol, halogénezett alifás szénhidrogén, példáulkloroform, széntetraklorid, metilénklorid, éter, például tetrahidrofurán, dioxán, etiléter és valamely észter, például etilacetát. A IV átalános képletű 10 vegyületet nagy feleslegben is alkalmazhatjuk, ekkor reagensként és oldószerként is szolgál. A reakciót -20°Cés80°C közötti, előnyösen 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, azaz szobahőmérsékleten valósítjuk meg, szükség esetén azonban megvalósíthat- 15 juk a fenti hőmérséklettartománynál magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is. Az A) reakciólépésben a IV általános képletű diketén-származék II általános képletű 2-(N-acetoacetil)-aminobenzodiazepin-származék képződése közben 20 reagál a III általános képletű vegyület 2-aminocsoportjával. A reakció befejeződése után nem szükséges a II általános képletű vegyületet tisztítani és az oldószer eltávolításakor keletkező maradékot használhatjuk fel az ezt követő reakcióhoz. Szükség esetén a 25 II általános képletű vegyületet elkülöníthetjük és ismert módon tisztíthatjuk, majd ezután vetjük alá a következő, B) reakciólépésnek. A B) reakciólépést oly módon valósítjuk meg, hogy az A) reakciólépésben kapott II általános 30 képletű vegyületet vízelvonó szerrel reagáltatjuk és ha a termék 6-helyzetben N-oxid-csoportot tartalmaz, a terméket oxigénelvonó szerrel hozzuk reakcióba (dezoxidáljuk) és ha a termék 6-helyzetben nem tartalmaz N-oxid-csoportot, a terméket oxidáljuk. 35 A vízelvonó szerek példáiként megemlítjük a savakat, így szervetlen savakat, például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat, szerves karbonsavakat, például ecetsavat, propionsavat, trifluorecetsavat, szerves szulfonsavakat, például 40 metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, toluolszulfonsavat vagy valamely kloridot, így tionilkloridot, foszforoxikloridot. A vízelvonó szer mennyisége 1 mól II általános képletű vegyületre számítva, általában 1 —20 mól, előnyösen 2—10 mól. 45 A reakciót megvalósíthatjuk oldószer jelenlétében vagy távollétében. Oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat, például metanolt, etanolt, propánok, halogénezett alifás szénhidrogéneket, például kloroformot, metilénkloridot, aromás szénhidrogéné- 50 ket, például benzolt, toluolt, xilolt, étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, etilétert és észtereket, például etilacetátot. A reakciót — 20 C° és 120 C° közötti, előnyösen —10 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten valósítjuk 55 meg. Ha a B) reakciólépésben vízelvonó szerként savat alkalmazunk, az I általános képletű vegyületet savaddíciós só alakjában kapjuk. A savaddíciós sót ismert módon alakíthatjuk szabad bázissá, például ammónia, 60 alkálihidroxid, aíkálikarbonát vagy alkálihidrogénkarbonát alkalmazásával. Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyület szabad bázis alakjában van jelen, szükség "esetén a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk oly 65 módon, hogy ismert módon valamely megfelelő savval kezeljük. Savként például valamely szervetlen savat, például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat alkalmazhatunk. Ha az I általános képletű vegyület 6-helyzetében íevő nitrogénatom oxigénatomot hordoz, azaz a vegyület N-oxid, azt szükség esetén olyan I általános képletű vegyületté alakíthatjuk dezoxidálás segítségével, amelyben a 6-helyzetben levő nitrogénatom nem hordoz oxigénatomot. A deoxigénezést a szokásos módokon valósíthatjuk meg, például úgy, hogy a vegyületet alkalmas oxigénelvonó szerrel, például foszfortrikloriddal, triszubsztituált foszfittal, így trimetilfoszfittal, trietilfoszfittal vagy triszubsztituált foszfinokkal, így trietilfoszfinnal vagy trifenilfoszfinnal kezeljük, 0 — 150 C° hőmérsékleten, valamely alkalmas közömbös oldószerben, így szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben vagy a reakciót megvalósíthatjuk katalitikus redukcióval, Raney-nikkel katalizátort használva 0-100 C°-on, valamely alkalmas közömbös oldószerben, így alkoholban, szénhidrogénben, halogénezett szénhidrogénben. Ezen túlmenően, ha az I általános képletű vegyület 6-helyzetében levő nitrogénatom nem hordoz oxigénatomot, a nitrogénatomot szükség esetén N-oxiddá oxidálhatjuk. Az oxidációt ismert módokon valósíthatjuk meg, például úgy, hogy a vegyületet alkalmas oxidálószerrel, például perbenzoesawal, o-, m- és p-klórbenzoesavval, 3,5-diklórperbenzoesavval, 4--metilperbenzoesavval kezeljük - 20 C" és 200 C° közötti hőmérsékleten, alkalmas közömbös oldószerben, így valamely szénhidrogénben, halogénezett szénhidrogénben vagy alkoholban. Az I általános képletű vegyületek, azok savaddíciós sói és a II általános képletű vegyületek újak és a központi idegrendszerre hatnak. Izomrelaxánsként, görcsoldóként, tranquillánsként, szedatívumként, altatóként és egyéb gyógyászati készítményként alkalmazhatók és önmagukban vagy szükség esetén valamely közömbös hordozóanyaggal összekeverve adhatók be, az adagolás orálisan vagy parenterálisan történhet különböző formákban, így porok, szemcsék tabletták, kapszulák, folyadékok vagy injekciók alakjában. Bár az adag a vegyület fajtájától, a szimptómáktól és egyéb tényezőktől is függ, orális adagolás esetén a napi adag felnőtteknek körülbelül 1—30 mg. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 0,27 súlyrész 2-amino-7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin 5 térfogatrész kloroformmal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,15 térfo'atrész diketént 25 C°-on, majd az elegyet 1,5 órán át keverjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 10 térfogatrész kloroformot és 20 térfogatrész vizet, majd alapos összerázás után a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot n-hexán-éter eleggyel kezeljük, így 2-acetoacetamido-7-klór-5-fenil-3H-l,4- benzodiazepint kapunk kristályok alakjában. Metilénklorid-n-hexán elegyből végzett átkristályosítással a terméket halvány-2