165147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán-21-sav-származékok előállítására
165147 3 azonos R4 jelentésével, R 2 jelentése hidrogénatom és -A-B-, X, Y, Z és R, a fenti jelentésű - a 21-helyzetű észtercsoportot kívánt esetben átészterezzük vagy elszappanosítjuk, s a nyert savat kívánt esetben újraészterezzük és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület szabad 20-hidroxi-csoportját valamely 1-8 szénatomos alkánkarbonsawal vagy annak reakcióképes észterével észterezzük vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 és R 3 együtt dialkümetiléncsoport valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom - kívánt esetben egy dialkilketonnal kondenzálunk. A találmány szerinti eljárásnál réz-(II)-sóként előnyösen rövidszénláncú karbonsavak sóit használjuk, ez azonban nem zárja ki azt, hogy szervetlen savak réz-(II)-sóit is használhassuk. Réz-(II)-sóként például a következőket említjük meg: réz-(II)-formiát, réz(H)-acetát, réz-(II)-propionát vagy réz-(II)-izobutirát. Az eljárásnál reakciópartnerként olyan R4 OH általános képletű alkoholokat használunk, amelyek egyúttal oldószerként is szerepelhetnek. Magától értetődően az is lehetséges, hogy a reakcióelegyhez az alkoholok mellett az alkalmazott reakciófeltételek között inert további oldószert is adagoljunk. Ilyen oldószerek péládul: szénhidrogének, mint benzol vagy toluol; vagy éterek, mint dietiléter, diizopropüéter, tetrahidrofurán vagy dioxán. Ezt a reakciót előnyösen 0-150 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a találmány szerinti eljárást szobahőmérsékleten legalább 2 nap alatt vagy az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy forráspontján legalább 2 óra alatt hajtjuk végre, a (II) általános képletű vegyületekből közvetlenül az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R3 jelentése azonos R4 jelentésével. A találmány szerinti eljárásnak ebben az előnyös kiviteli változatában a reakciómechanizmus nagyon bonyolult, ennek ellenére meglepő módon a reakció általánosságban alkalmazható, és a 21-helyzetű észtercsoportban primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportokkal vagy cikloalkilcsoportokkal rendelkező (I) általános képletű észterek szintézisére használható. Ha a találmány szerinti eljárást szobahőmérsékleten 15-120 perc alatt hajtjuk végre, akkor az (I) általános képletű vegyületek mellett olyan közbenső termékként keletkező (Illa) általános képletű vegyületeket is kapunk, ahol -A-B-, X, Y, Z és Rt a fenti jelentésű, s R4 alkil- vagy cikloalkilcsoport. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű 20ŰF- és 20|3p-hidroxivegyületek keverékei keletkeznek. Ezeket a keverékeket kromatografálással és/vagy kristályosítással komponenseikre bonthatjuk. A 21-észter kívánt esetben ezt követő elszappanosítása önmagában ismert módon történik: például vízben vagy vizes alkoholokban savas katalizátorok, pl. sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy lúgos katalizátorok, pl. káliumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében. 4 A szabad savak kívánt esetben ezt követő észterezése ugyancsak önmagában ismert módon történik, így például a savakat diazometánnal vagy diazoltánnal reagáltatva a megfelelő metil- vagy etilésztert 5 kapjuk. Általánosan használható módszer továbbá a savak reakciója alkoholokkal karbonildiimidazol, diciklohexilkarbodiimid vagy trifluorecetsavanhidrid jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy a savakat ezüstsóikká alakítjuk, majd ezeket alkilhalogenidekkel 10 reagáltatjuk. Egy további módszer szerint a szabad savakat a megfelélő dimetilformamid-alkilacetálokkal a megfelelő alkilészterekké alakítjuk át. Továbbá erősen savas katalizátorok, pl. sósav, kénsav, perklórsav, trifluor-15 metilszufonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében a savakat alkoholokkal vagy az alkoholok rövidszénláncú alkánkarbonsavésztereivel is reagáltathatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a karbonsavakat savkloridokká vagy savanhidridekké alakítjuk, és ezeket 2o bázikus katalizátorok jelenlétében alkoholokkal reagáltatjuk. Továbbá az észtereket savas vagy lúgos katalizátorok jelenlétében alkoholokkal önmagában ismert módon átészterezhetjük. Az (I) általános képletű 20-hidroxiszteroidok 25 kívánt esetben végrehajtott észterezése ugyancsak ismert eljárásokkal végezhető. így például a 20-hidroxiszteroidok karbonildiimidazol, dicklohexilkarbodiimid vagy trifluorecetsavanhidrid jelenlétében karbonsavakkal észterezhetők. Továbbá a 20-hidroxi-30 szteroidok lúgos katalizátorok, pl. káliumhidrogénkarbonát, piridin, lutidin vagy kollidin jelenlétében a megfelelő savanhidridekkel vagy savkloridokkal is reagáltathatok. Az (I) általános képletű 20-hidroxi-2l-savak keto-35 nokkal történő kondenzációja önmagában ismert módon történik, például oly módon, hogy az említett vegyületeket erősen savas katalizátor jelenlétében felesleges mennyiségű ketonnal reagáltatjuk. Ebben a reakcióban a ketonok mind reakciópartnerként, mind 40 oldószerként szerepelnek. Ez azonban nem zárja ki azt, hogy a reakciót emellett adagolt más oldószer, pél dioxán, tetrahidrofurán vagy glikoldimetiléter jelenlétében is végrehajthassuk. Ketonként különösen a következők jönnek 45 számításba: aceton, metiletilketon, dietilketon, metilbutilketon, etilbutilketon, dipropilketon. A kondenzációhoz savas katalizátorként előnyösen ásványi savakat vagy Lewis-savakat használunk, például sósavat, kénsavat, perklórsavat vagy bórtri-50 fluoridot. A kondenzációt mind szobahőmérsékleten, mind magasabb, kb. 150 C°-ig terjedő hőmérsékleten végrehajthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek helyi alkalma-55 zásban gyulladásgátló hatásúak, amely hatás gyakran erősebb a szerkezetileg analóg 21-hidroxiszteroidok vagy 21-aciloxiszteroidok gyulladásgátló hatásánál. A helyi alkalmazásnál fellépő gyulladásgátló hatást patkányfülön Tonelli módszerével végeztük: 60 A vizsgálandó anyagot 4 rész piridinből, 1 rés? 2
