165142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
165142 3 ben hajthatjuk végre. Savként például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavakat, bórtrifluoridot vagy p-toluolszulfonsavat használhatunk. A reakcióelegy pH-ját megfelelő puffer-rendszerrel állíthatjuk be a kívánt értékre. Pufferren dszerként például szerves vagy szervetlen savak és bázisok vagy sóik elegyeit, így nátriumacetát — ecetsav elegyet, ecetsav -piridin elegyet, hangyasav — ammónia elegyet és hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót -25 C° és körülbelül 120 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0—30 C°-on hatjuk végre. A reakciót —25 C°-nál alacsonyabb, illetve 120 C°-nál magasabb hőmérsékleten is végezhetjük, ez az eljárásmód azonban kevésbé előnyös. A reakciót az esetek többségében szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Az alkalmazott nyomás nem döntő jelentőségű; a reakciót atmoszférikus, vagy annál nagyobb vagy kisebb nyomáson egyaránt végrehajthatjuk. Kívánt esetben inert gáz-atmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában dolgozhatunk. A reakcióelegyet adott esetben a reakció teljessé tétele céljából megfelelő oldószer, például dimetilszulfoxid, dimetilformamid vagy hasonló anyag jelenlétében melegíthetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik formájában is elkülöníthetjük úgy, hogy a bázist ásványi vagy szerves savval, például sósavval, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval, maleinsavval, fumársawal, borostyánkősawal, hangyasavval vagy ecetsavval kezeljük. A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 5-(2',6'-difluor-fenil>7:klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2',6'-difluor-fenil>7-trifluormetil-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2',6'- diklór-fenü)-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2',6'-difluor-fenil>7-bróm-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2'-fluor-6'-klór-fenil>7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, l-metil-5-(2',6'-difluor-fenil>7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzo diazepin-2-on, l-metil-5-(2'-fluor-6'-klór-fenil>7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1-metil- 5-(2',6'-diklór-fenil>7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-metil- 5-(2',6'-difluor-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, és l-propil-5-(2',6'-difluor-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 g glikokoll 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített, -10 C°-os oldatához 1,83 g foszfortrikloridot adunk, és az elegyet 2 órán át -10 C°-on 4 keverjük. A kapott elegyhez hűtés közben 0,5 g 2-amino-5-klór-2',6'-difluor-benzofenon és 15 ml éteres sósavoldat elegyét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, vizes 5 ammónia-oldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 10 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, az oldatot 80 C°-ra 10 melegítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot jeges vízbe öntjük, vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropa-15 nolból kristályosítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. Színtelen, prizmás 249—250 C°-on olvadó 5-(2',6'-difluor-fenil>7-klór-1,3- dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Hozam: 73%. 20 2. példa 1 g glikokoll 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített, —10 C°-os oldatához 1,83 g foszfortrikloridot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át -10 C°-on keverjük. A kapott elegyhez hűtés közben 0,5 g 2-metil-25 amino-5-klór-2',6'-difluor-benzofenon és 15 ml éteres sósavoldat elegyét adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, nát-30 riumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot izopropiléter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, és ugyanebből az oldószerelegyből átkristályosítjuk. Színtelen, prizmás, 160—161 C°-on olvadó l-metil-5-(2',6'-di-35 fluor-fenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzoidazepin-2--ont kapunk. Hozam: 76%. 3. példa A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a 40 különbséggel, hogy 2-metilamino-5-klór-2',6'-difluor-benzofenon helyett ekvivalens mennyiségű 2-metilamino-5-klór-2'-fluor-6'-klór-benzofenonból indulunk ki. 166-167 C°-on olvadó 1-metil-5-(2'-fluor-6'-klór-fenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont 45 kapunk. Hozam: 74%. Szabadalmi igénypontok 50 1. Eljárás (I) általános képletű l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására - ahol R.! jelentése 7-es helyzetű halogénatom vagy trifluormetil-csoport, 55 R.2 a fenilcsoporton 2-es és R3 6-os helyzetű, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom vagy trifluormetil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, 60 Rs jelentése hidrogénatom —, 2
