165142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. II. 8. Japán elsőbbsége: 1972. II. 9. (14525/72) Közzététel napja: 1973. XII. 28. Megjelent: 1976. II. 29. (SU-802) 165142 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/06 Feltalálók: AKATSU Mitsuhiro vegyész, Toyonaka-shi, YAMAMOTO Michihiro vegyész, Toyonaka-shi, ISHIZUMI Kikuo vegyész, Toyonaka-shi, HIROHASHI Toshiyuki vegyész, Ashiya-shi, KUME Yoshiharu vegyész, Takarazuka-shi, MARUYAMA Isamu vegyész, Minoo-shi, MORI Kazuo vegyész, Kobe, IZUMI Takahiro vegyész, Takarazuka-shi, INÁBA Shigeho vegyész, Takarazuka-shi, YAMAMOTO Hisao vegyész, Nishinomiya-shi, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company Ltd. Osaka, Japán Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 1,4-benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol Rt jelentése 7-es helyzetű halogénatom vagy trifluormetil-csoport, R2 a fenilcsoporton 2-es és R 3 6-os helyzetű, és jelentésük egymástól függetlenül halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R4 jelentése a hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és Rs jelentése hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületekben a rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport lehet. A „halogénatom" megjelölésen klór-, bróm-, fluor- és jódatomot értünk. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok trankvilláns, izomrelaxáns, görcsoldó, antikonvulzáns és altató hatással rendelkeznek, és gyógyszerként alkalmazhatók. Hasonló hatással rendelkező, rokonszerkezetű 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onszármazékokat ismertet a FARMDOC 43213 T-B referátum. Ezek a vegyületek a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületektől abban térnek el, hogy az l-es helyzetű nitrogénatomon ciklopropilmetil-szubsztituenst hordoznak. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat és azok előállítását a 717 478 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. Az ismert módszer szerint úgy járnak el, hogy a megfelelő o-amino-fenil-keton és fölöslegben vett glicin-etilészter-hidroklorid elegyét piridin vagy piperidin jelenlétében hosszú időn át visszafolyatás közben forralják. Az eljárás hátránya, hogy az (I) általános képletű vegyületek kis hozam-5 mai képződnek, és a termék az alkalmazott magas reakcióhőmérsékleten bomlásra hajlamos. Ezért az ismert eljárás nagymértékben szennyezett anyagot szolgáltat, amelynek tisztítása bonyolult, és jelentős veszteségeket okoz. Mindezek miatt az ismert eljárás 10 ipari megvalósításra nem alkalmas. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat a találmány szerinti új eljárással úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R5 jelentése a fenti - valamely (V) általános 15 képletű vegyülettel - ahol Z halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, és az így képződött (III) általános képletű vegyületet -ahol Rs és Z jelentése a fenti - valamely (II) általános képletű aminofenil-ketonnái - ahol R,, R2, 20 R3 és R 4 jelentése a fenti — reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületet közvetlenül a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben vagy oldószerelegyben 25 végezzük. Oldószerként például kloroformot, metilénkloridot, széntetrakloridot, diklóretánt, dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizet, metanolt, etanolt, acetont, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, toluolt, xilolt, illetve a felsorolt oldósze-30 rek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót sav jelenlété-165142 1
