165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására

165127 19 maradékot átalakítjuk hidrogénfumaráttá, amelyet etanol és éter elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti vegyület hidrogénfurnarátjának olvadáspontja 154-156°. 19. példa p-Fiuor-4-(3-metil-karbamoüoxi-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]-1 '-il)-butirofenon 9,0 g p-fluor-4-(3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-r-il)-butirofenont és 2 g metilizocianátot feloldunk 50 ml metilénkloridban. Szobahőmérsékleten 20 órás állás után bepároljuk, és a visszamaradó olajat átalakítjuk hidrogénfumaráttá. Etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület hidrogénfurnarátjának olvadáspontja 167—169°. 20. példa p-Fluor-4-(5-metil-3-propioniloxi-spiro[indán-l,3'pirrolidin]-1 '-il)-butirofenon p - Fluor - 4 - (3-hidroxi-5-metil-spiro[indán-l ,3'-pirrolidin]-r-il)-butirofenont propionsavanhidriddel a 18. példával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület hidrogénfurnarátjának olvadáspontja 153—155° (etanol és éter elegyéből). 21. példa 4-(5-Klór-3-metil-karbamoil-spiro[indán-1,3'-pirrolidn]-1 -il)-p-fluorbutirofenon 4 - ( 3 -Hidroxi-5-klór-spiro[indán-l ,3'-pirrolidin]-l 'il)-p-fluorbutirofenont 3,3 g metil-izocianáttal 150 ml kloroformban a 19. példával analóg módon reagáltatunk. A reakcióidő 24 óra forrásponton. A cím szerinti vegyület hidrogénfurnarátjának olvadáspontja 151-153° (etanol és éter elegyéből). 22. példa 2-[3-(3-Hidroxi-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]-1 '-il> propil]-2-(p-fluorfenil)-l ,3 -dioxolán 15 g Spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt feloldunk 200 ml dimetirformamidban, és 18 g nátriumkarbonáttal és 23 g 2-(3-klórpropii)-2-(p-fluorfenil)-l,3'dioxolánnal 20 óra hosszat 100°-on melegítjük. Ezután leszűrjük, a szűrőmaradékot 150 ml kloroformmal mossuk, és a szerves fázist bepároljuk. A sárga olaj alakjában visszamaradó vegyületet kromatografálással tisztítjuk. Vékonyréteg-kromatogram: Rf-értéke: 0,600 (adszorbens: kovasavgél, kifejlesztőszer: benzol-etanol-ammónia 15:40,2 arányú elegye). A cím szerinti vegyület ketálcsoportjának hidrolízisével előállított p-fluor-4- (3-hidroxi-spiro[indán-l,3'pirrolidin]-l '-ol)-butirofenon hidrogénfurnarátjának olvadáspontja 174—176° (etanol és éter elegyéből). A hidrolízishez a cím szerinti vegyületet feloldjuk 300 ml kloroformban, és 250 ml 2 n sósavval 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, és a kloroformos fázis bepárlása után visszamaradó nyers p-fluor-4-(3-hidroxi- spiro [indán-l,3'-pirrolidin]-l'-il)butirofenont fumársawal átalakítjuk hidrogénfumarátjává. 20 A 22. példával analóg módon eljárva állíthatjuk elő a táblázatban feltüntetett lg általános képletű vegyületeket, amelyeket a vegyület hidrolízisével előállított butirofenon-származékok hidrogénfurnarátjának olva-5 dáspontjával jellemzünk (23-33. példák). 34. példa 4-(3-Acetoxi-spiro[indán-1,3 '-pirrolidin]-1 '-il)-10 p-fluorbutirofenon 3-Acetoxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-t az 1. példa B) pontjával analóg módon reagáltatunk. Az olaj alakjában kapott cím szerinti nyers vegyületet fumársawal átalakítjuk hidrogénfumarátjává, amelyet 15 etanol és éter elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspontja 154-156°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 56,0 g r-benzil-3-hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirroli-20 din]-t 120 ml piridinnel és 120 ml ecetsavanhidriddel 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a keveréket jégre öntjük, 2 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és 3 ízben 250-250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfá-25 ton szárítjuk és bepároljuk. Az 1 '-benzil-3-acetoxispiro[indán-l,3'-pirrolidin]-t enyhén sárga színű olaj alakjában kapjuk, amelyet tisztítás nélkül tovább feldolgozunk. 30 Rf-értéke (vékonyrétegkro- A butirofenon matografálás- származék hidp„ sal, kovasav- rogénfumarátf' Rí R2 gélen, benzol- jának olvadása etanol-ammó- pontja (etanol nia 15:4:0,2 és éter elegyéarányú elegye- bői) vei) 23. 5-Cl H 0,700 148-149° 24. 4-CH3

0 H 0,610 152-154° 25. 6-CH3O H 0,645 163-165° 26. 4-C1 H 0,570 178-180° 27. 6-C1 H 0,630 165-167° 28. 6-CH3 H 0,590 181-183° 29. 5-CH3O H 0,680 113-115° 30. 5-F H 0,610 143-145° 31. 5-CH3 H 0,530 163-164° 32. 4-C1 5-Cl 0,790 190-193° 33. 5-Cl 7-Cl 0,675 149-152° b) 30,0 g a) pontban kapott terméket feloldunk 300 55 ml etanolban, hozzáadunk 3 g palládiumszenet, és 50°-on és 75 att hidrogéngáz nyomáson 12 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután szűrjük, az etanolt ledesztilláljuk és maradékként a 3-acetoxi-spiro[indán-1,3'- pirrolidin]-t kapjuk, majdnem színtelen olaj 60 alakjában, amelyet közvetlenül tovább feldolgozunk. 10