165119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tridekatrién karbonsav-alkilészterek előállítására
5 165119 6 ml vízmentes etiléterrel készült oldatát -50 C°-ra hűtjük, keverés közben 50 ml n-butil-lítium hexánnal készült 1,85 Mos oldatát adjuk hozzá, néhány percig folytatjuk a keverést, majd 11 g l-oxa-6-tia-spiro-2,5)oktánnak 300 ml vízmentes etiléterrel készült elegyét adjuk hozzá, lassan, keverés közben 15 C°-ra felmelegítjük, majd a reakcióelegyet ammóniumklorid vizes oldatába öntjük, az éteres fázist elválasztjuk, ezt vízzel kétszer mossuk, az egyesített vizes fázisokat kloroformmal kirázzuk, az éteres fázist a kloroformos fázissal egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kis mennyiségű etil-éterrel eldörzsöljük, majd 60 ml izopropanolból átkristályosítjuk; ily módon fehér kristályok formájában 11 g 2-(4'-hidroxi-3',4\-5S6'-tetrahidrotiopiranil-4'-metil)4-metil-5,6-dihidro-2H-tiapirán-S-oxidot kapunk, olvadáspont 130 C°. Analízis C12 H 20 0 2 S 2 képletre: Számított: C 53,34% H 7,73% S 24,62% Talált: C 55,3% H7,5% S 24,3% B lépés: 2<4'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-tiapiranil-4'-metil)-4-metil-5,6-dihidro-2H- tiapirán 2,48 g 2<4'-hidroxi-3, ,4',5',6 , -tetrahidro-tiapiranil-4, -metil)4-metil-5,6-dihidro- 2H-tiapirán-S-oxidot, 10 ml vízmentes dimetilformamidot, 20 ml vízmentes metilcianidot és 3 g vízmentes ónkloridot keverünk össze, majd lassan, keverés közben 2 ml acetilkloridot 8 ml vízmentes metilcianidot adunk hozzá, 30 percig keverjük, majd jéggel hűtött vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 3 g gyantát kapunk, amit kromatográfiával szilikagél oszlopon tisztítunk, benzolaceton 9:1 arányú elegyével eluáljuk, ily módon 2,08 g 2<4'-hidroxi-3',4, ,5',6'-tetrahidro-tiapiranil4'-metil)4-metil-5,6- dihidro-2H-tiapiránt kapunk. NMR NMR spektrum: a kettős kötésen 103 Hz-nél metilcsoport jelenléte, 331 Hz-nél etiléncsoport protonja mutatható ki. C lépés: 2<5, 6'-dihidro-2 , H-tiapiranil4'-metü)4-metil-5,6-dihidro-2H-tiapirán 5 C° hőmérsékleten keverés közben lassan 4 ml foszforoxikloridot adunk 2 g 2-(4'-hidroxi-3', 4', 5', 6' -tetrahidro-tiapiranil4'-metil)4-metil-5,6-dihidro-2H-tiapiránnak 20 ml vízmentes piridinnel készült oldatához, 2 napig keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a szuszpenziót jégvíz-nátrium-hidrogén-karbonát elegyhez öntjük petroléterrel (forráspont 35-70 C°) extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 1,8 g színtelen olajat kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk, eluáláshoz petroléter-éter 97:3 arányú elegyét alkalmazzuk; 1,145 g 2{5',6'-dihidro-2' H -tiapiranil-4'-metil)4-metil-5,6-dihidro-2H-tiapiránt kapunk, amit -10 C° alatti hőmérsékleten kristályosítunk át. NMR spektrum: a kettőskötésen egy metilcsoport mutatható ki 103 Hz-nél, metilén mutatható ki 159,5-165-170,5 Hz-nél, eitléncsoport protonja mutatható ki 331 és 345 Hz-nél. D lépés: 2<5',6'-dihidro-2'H-tiapiranil4'-metil)4-metíl-5,6-dihidro-2H-tiapirán-S,S'-dioxid —30 C° hőmérsékleten keverés közben 2 g 80% klórbenzoesavat és 30 ml metilénkloridot adunk 1,066 g 2<5',6'-dihidro-2'H-tiapiranil4, -metil)4-metil-5,6-dihidro-2H-tiapiránnak 30 ml metilénkloriddal 5 készült oldatához a keverést néhány percig folytatjuk, a reakcióelegyet híg nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, az egyesített vizes fázisokat metilénkloriddal extrahál-10 juk, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot beszárítjuk, ily módon 1,2 g kristályos terméket kapunk, amit tetrahidrofuránból kristályosítunk át. A kinyert 2-(5',6'-dihidro-2'H-tiapiranil4'-metil)-15 4-metil-5,6-dihidro-2H-tiapirán-S,S'-dioxid olvadáspontja 160 C°. NMR spektrum: a kettőskötésen metilcsoport mutatható ki 105 Hz-nél, a kénatomhoz vagy kettőskötéshez képest a-helyzetben metiléncsoport mutatható ki 20 130-190 Hz-nél. 2-etilén protonjai mutathatók ki 313 és 330 Hz-nél. E lépés: /3-metü-Y-[4{4'-metü-5',6'-dihidro-2'H-tiapiranil-2'-metil) -5,6-dihidro-2H-tiapirán-2-il]-a-(E). buténsav-metil-észter-S,S'-dioxid. 25 1,45 g2<5'6'-dihidro-2'H-tiapiranil4'-metil)4-metil-5,6-dihidro-2H-tiapirán-S,S'-dioxidot és 45 ml vízmentes tetrahidrofuránt elegyítünk, -10 C°-ra lehűtjük, majd keverés közben nitrogén atmoszférában 4 ml n-butil-lítium hexánnal készült (1,55 M) 30 elegyét adjuk hozzá, 15 percig reagáltatjuk, majd ezen a hőmérsékleten lassan 2 ml 3-metil-4-bróm-2-buténsav-metil-észterét (E izomer) és 5 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá; egy óra hosszat keverjük, majd a hőmérsékletet 20 C°-ra emeljük, a szuszpenziót am-35 móniumklorid vizes oldatába öntjük, éterrel mossuk, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk; ily módon 1,41 g barna színű gyantát kapunk, amit szilikagél oszlopon kromatogra-40 falunk, kloroform-metanol-aceton 2:1:2 arányú elegyével eluáljuk; 450 mg/^metil-Y-[4-(4'-metil-5',6'-dihidro-2'H-tiapiranil-2'-metil) 5,6-dihidro-2H-tiapirán-2-ill-a-(E)-buténsav-metil-észter-S,S'-dioxidot kapunk. NMR spektrum: a kettőskötésen metilcsoport jelen-45 léte 105 Hz-nél, etiléncsoport jelenléte 309, 325 és 347 Hz-nél, karboxi-metil-csoport jelenléte 223 Hz-nél, a konjugált kettőskötésen metilcsoport jelenléte 133-134 Hz-nél mutatható ki. Fentiek szerint eljárva azonban a butil-lítium 50 helyett lítium-diizopropilamidot alkalmazva hasonló eredményeket kapunk. F lépés: j3-metil-Y-[4<4'-metü-5',6, ,-dihidro-2'H-tiäpiranil-2'-metil-5, 6-dihidro-2H-tiapirán-2-il ]-a-(E)-55 buténsav-metil-észter. Nitrogén atmoszférában, keverés közben 3 g vízmentes ónkloridot adunk 1,2 g fentiekben előállított észter-diszulfoxidnak 5 ml vízmentes dimetilfomiamiddal és 10 ml metilcianiddal készült szusz-60 penziójához, majd 0 C°-on 2 ml acetilkloridot és 8 ml metilcianidot adunk hozzá, egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezt követően 1 n sósavhoz öntjük, etiléter-petroléter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, csökken-65 tett nyomáson bepárojuk; 1 g gyantát kapunk, amit 3
