165112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-piperonil-N'-(3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)- piperazin cisz-transz izomerjei és sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI: HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. II. 27. (PI-378) Nagy-britanniabeli elsőbbsége: 1972. II. 29. (9348/72) Közzététel napja: 1974. I. 28. Megjelent: 1976. III. 31. 165112 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/70 99/04 Feltalálók: Dl. TRICERRI ZUMIN Silvia vegyészmérnök, Carimate, Dr. RIVA Mario gyógyszerész, Monza, IAFOLLA Giuseppe vegyésztechnikus, Milano, Olaszország Tulajdonos: Herrel S.p.A., Milánó, Olaszország Eljárás N1

-piperonil-4

4

-(3,7,1 l-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)piperazin, cisz-transz izomerjei és sói előállítására A találmány tárgya eljárás farmakodinamikus hatással rendelkező új vegyület, nevezetesen az N1

-piperonil-N4

-(3,7,11

-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-piperazin-izomerek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással 5 előállítható vegyületek jelentős gyomorsav-szekréciógátló és ulcus-ellenes hatással rendelkeznek, ezen túlmenően papaverinszerű görcsoldó, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást mutatnak. A vegyületek további előnyös sajátsága, hogy gyomorsavszekréció- 10 gátló és ulcus-ellenes hatásuk antikolinerg aktivitás nélkül jelentkezik, ugyanakkor toxicitásuk csekély. Mindezek alapján a találmány szerint előállítható vegyületek rendkívül előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban. 15 A találmány szerinti eljárással az (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő a) tiszta transz-C2

C

3

transz-C

6

-C

7

izomer, b) tiszta cisz-C2

-C

3

,

transz-C6

-C

7

izomer, 20 c) a fenti két izomer elegye, d) tiszta cisz-C2

-C

3

, cisz-C

6

-C

7

izomer, e) tiszta transz-C2

-C

3

, cisz-C

6

-C

7

izomer, f) a két utóbbi izomer elegye, vagy g)mind a négy geometriai izomert tartalmazó 25 elegy formájában. Az (I) képletű vegyületet önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, úgy, hogy 1. a megfelelő A-Hal általános képletű izoprenoidhalogenideket - ahol A (a) képletű csoportot és Hal 30 halogénatomot jelent — (II) képletű monoszubsztituált piperazin-vegyülettel reagáltatjuk — ahol R (b) képletű csoportot jelent —; vagy 2. a megfelelő A-Hal általános képletű izoprenoidhalogenideket - ahol A és Hal jelentése a fenti -piperazin-karboxaldehiddel reagáltatjuk, a kapott vegyületet lúgos hidrolízisnek vetjük alá, majd a kapott terméket R-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol R és Hal jelentése a fenti -; vagy 3. a megfelelő A-Hal általános képletű izoprenoidhalogenidet - ahol A és Hal jelentése a fetni —p-tozil-piperazinnal reagáltatjuk, a kapott szulfonamid-vegyületet folyékony ammóniában nátriummal kezeljük, majd a képződött (III) képletű vegyületet -ahol A jelentése a fenti - R-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol R és Hal jelentése a fenti. Az 1—3. eljárásváltozatok szerinti reakciót az (A)-(C) reakcióvázlatokon szemléltetjük. A következőkben a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati hatásosságára vonatkozó kísérleteket és azok eredményeit ismertetjük. A vizsgált vegyületek akut toxicitása hím egéren igen kis érték, ennek megfelelően a vegyületek toxicitása nem gátolta a klinikai kísérletek végrehajtását. A vegyületek LD50

értékeit az 1. táblázatban közöljük. Ha a vizsgált vegyületeket kis dózisban adagoljuk, nem kívánt mellékhatások nem lépnek fel, rendkívül nagy, halálos dózisban azonban a vegyületek enyhe görcsöt váltanak ki. 165112 1