165098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszfenoxi-ecetsav- és biszfenoxi-malonsav- származékok előállítására
165098 17 18 Analóg módon bisz(fenoxi)-malonsavból bisz(4-piperidino-fenoxi)-malonsav kapható, amely viszont könnyen bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsawá dekarboxilezhető. 18. példa 38 ml piperidint és 7,8 g nátrium-amidot keverés és nitrogéngáz bevezetése mellett egy órán át fonalunk. Ezután az oldathoz 53,6 g bisz(4-szulfo-fenoxi)-malonsav-tetranátriumsó [előállítható bisz(fenoxi)-malonsav-dietilészter szulfonálása, majd elszappanosítása útján ] 38 ml piperidinnel készült elegyét adjuk, és a kapott reakcióelegyet keverés mellett 12 órán át forrásban tartjuk. [Intermedierként a (4-piperidino-fenoxi)-(4-szulfo-fenoxi)- malonsav-trinátriumsó képződik.] A reakcióelegy lehűtése után az elegyet vízzel felhígítjuk, éterrel mossuk, és a vizes fázist mely fázis bisz(4-piperidino-fenoxi)-malonsavdinátriumsót tartalmaz megsavanyítjuk koncentrált sósavval. Ezután a vizes fázist 30 percen át 100 °C-on tartjuk, pH értékét 5-re beállítjuk. így bisz(4-piperidino-fenoxi)ecetsavat kapunk, mely vegyület ciklohexilaminsójának olvadáspontja 182—184 °C. Termelési hányad: 15%. 19. példa 34,5 g bisz(p-amino-fenoxi)-ecetsav-dihidroklorid, 30 ml piperidin és 1 g alumínium-klorid elegyét autoklávban 48 órán át 200 °C-on tartjuk. [Intermedierként (4-amino-fenoxi)-(4-piperidino-fenoxi)ecetsav képződik.] A szokásos feldolgozás után bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsavat kapunk, mely vegyület ciklohexilaminsójának olvadáspontja 182—184 C. Termelési hányad: 10%. 20. példa Az 1. példában ismertetett módon 4-piperidinofenolból és bisz(metánszulfoniloxi)-ecetsav-etilészterből bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-etilészter (dihidrokloridjának bomláspontja 208 °C) állítható elő. Termelési hányad: 45%. Bisz (metánszulfoniloxi)-ecetsav-etilészter helyett használható bisz-acetoxi-ecetsav-etilészter, bisz-benzoiloxi-ecetsav-etilészter, bisz( 1 -hexán-szulfoniloxi)-ecetsav-etilészter, bisz(benzolszulfoniloxi)-ecetsavetilészter vagy bisz(l-naftalin-szulfoniloxi)-ecetsav-etilészter is, amikor is a fenti reagensekkel végzett reagáltatás során a termelési hányad közel egyező a fentivel. 2L példa A 11. példában ismertetett módon 1 mól bisz(pamino-fenoxi)-ecetsav-etilészterből és 2 mól ftalilalkohol-bisz-(metánszulfonát)-ból (vagy 2 mól ftalilalkohol-bisz(p-toluolszulfonát)-ból bisz(4-izoindolino-fen oxi)-ecetsav-etilészter állítható elő, melynek olvadás pontja 164-167 "C/Termelési hányad: 30%.(vagy 26%). 22. példa 2 mól izokumaránt és 1 mól bisz(4-amino-fenoxi)ecetsav-etilésztert feleslegben vett mennyiségű koncentrált sósavban feloldunk, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot a képződő víz ledesztillálása mellett 4 órán át 230-240°C-on tartjuk, majd lehűtése után benzol és hígított nátrium-hidroxid-oldat keverékét adjuk hozzá. A szerves és a szervetlen fázist ezután egymástól elválasztjuk, az utóbbit még egyszer benzollal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk és bepárol-5 juk. így bisz(4-izoindolino-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 164—167 °C. Termelési hányad: 23%. Izokumarán helyett használhatunk ftalilalkoholt, o-xilolén-diamint vagy izoindolint. 10 23. példa 1 g bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-iminoetüéterhidrokloridot (előállítható ismert módon a megfelelő nitril etanol és sósav elegyével végzett kezelése útján) 15 < 25 ml vízzel 1 órán át forralunk. Szokásos módon végzett feldolgozás útján bisz(4-piperidino-fenoxi)ecetsav-etilésztert kapunk, mely vegyület dihidrokloridjánakbomláspontja 208 °C.°C. Termelési hányad: 20 24. példa A 14. példában ismertetett módon bisz(4-pirrolidino-fenoxi)-ecetsav-tiomorfolidból (előállítható 4-pirrolidino-fenol és diklór-ecetsav-tiomorfolid reagáltatása útján) etanolos káhum-hidroxid-oldattal végzett 25 kezeléssel bisz(4-pirrolidino-fenoxi)-ecetsav (ciklohexilaminsójának olvadáspontja 198—199 °C) állítható elő. Termelési hányad: 47%. 25. példa 30 A 15. példában ismertetett módon bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-anhidrid és etanol reagáltatása útján a megfelelő etilészter (dihidrokloridjának bomláspontja 208 °C állítható elő. Termelési hányad: 70%.. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű vegyületek — ahol R1 hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomot tartalmazó 40 alkilcsoportot j elent, R2 jelentése hidrogénatom vagy egy —COOR1 -csoport, — ahol R1 jelentése a fenti —, R3 pirrolidino-, piperidino-, 4-piperidino-fenil-, izoindolino-vagy 1-pirrilcsoportot jelent, és 45 R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom —, valamint savakkal vagy bázisokkal alkotott gyógy ászatilag elfogadható sóik előállítására, azzáljellemezve, hogy a) valamely II általános képletű fenolt — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — vagy annak valamilyen 50 fémsóját egy III általános képletű vegyülettel — ahol X adott esetben észterkötésbe vitt hidroxilcsoportot agy klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, továbbá R1, R2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) valamely XI általános képletű vegyületet — ahol 55 X2 jelentése kémiai kötés vagy p-fenilén-csoport, míg R1 , R 2 és R 4 jelentése a fenti — valamely IX általános képletű vegyülettel - ahol a két X1 helyettesítő halogénatomot vagy rövidszénláncú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot jelent, de 60 együtt oxigénatomot is jelenthet, míg Y jelentése tetrametilén-, pentametilén- vagy o-xililén-csoport — reagáltatunk, vagy c) valamely V általános képletű vegyületet — ahol R2, R 3 és R 4 jelentése a fenti, míg W funkcionálisan 65 módosított karboxilcsoportot, célszerűen ciano-, kar-9
