165091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa,béta,béta tetrafluor-fenetil-benzilamin- származékok előállítására
23 165091 24 Fizikai állandók Példa O.p. C° C% szám. mért H% szám. mért N% szám. mért C/l 160-161 59,01 59,43 4,95 5,10 3,28 3,20 C/2 165-166 54,87 54,87 5,01 5,15 2,78 2,58 C/3 185-187 b. 54,66 54,60 5,02 5,46 3,04 2,76 C/4 251-253 53,96 53,51 5,46 5,21 3,70 3,71 C/5 209,5-211,5 52,70 52,51 5,46 5,00 3,62 3,52 C/6 206,5-211,5 53,06 53,22 5,20 5,32 3,44 3,32 A hidrogénmaleát-sót a következőképpen állítjuk elő: a bázis izopropanolos oldatához kis fölöslegben 15 vett izopropanolos maleinsav-oldatot adunk, az oldatot melegítjük, majd abszolút éterrel hígítjuk. A hidrogénmaleát-só 153—154 C°-on bomlás közben olvadó fehér kristályok alakjában válik ki. Izopropanol és éter elegyéből végzett ismételt átkristályosítás 20 után 157-158 C°-on bomlás közben olvadó, tiszta terméket kapunk. Elemzés C16 Hi 5 F4N-C 4 H404 képlet alapján: számított: C: 58,11%, H:4,63%; talált: C: 58,11%, H: 4,64%. 25 18. példa A vegyületek ventrikuláris arrhytmia-ellenes hatásának vizsgálata 6—10 kg testsúlyú, mindkét nemhez tartozó va- 30 dászkutyákat 50 mg/testsúly kg mennyiségű vinbarbitállal altatunk, és meghatároztuk az állatok artériás középnyomását és elektrokardiogramját (II. vezeték)Az állatokat mesterségesen lélegeztettük, és a 4. vagy 5. bordaköznél felnyitottuk az állatok mellkasát. A 35 pericardiumot felnyitottuk, és a középponttól távolabb eső elülső leszálló koronária artériát megszabadítottuk a környező szövetektől. A szívverés ütemének lelassítása érdekében az állatoknak mecamylamint adtunk be, majd 10 perc elteltével intravénásán 40 beadtuk a vizsgálandó vegyületet. A vizsgálandó vegyület beadását követő 10 perc elteltével a koronária-artériába 0,0035 ml/testsúly kg mennyiségű tetrafluorhexaklórbutánt (sclerosist okozó anyag, amely kutyákon myokardiális infarktust és arrhytmiát vált 45 ki; Ascanio és munkatársai: J. Am. Physiol. 209, 1081-1088 (1965) fecskendeztünk. A kontroli-állatokon a fenti mennyiségű tetrafluorhexaklórbután 100%-os valószínűséggel okoz ventrikuláris arrhytmiát, és az állatoknak 33%-a elpusztul a beálló bentriku- 50 láris fibrilláció következtében. A sclerosist kiváltó anyag beadását követően 1 órán át 2 percenként regisztráltuk az állatok elektrokardiogramját, és kiszámítottuk a percenkénti EKG-komplexek átlagértékét, és a norma EKG-komplexek 55 %-át. A különböző hatóanyag-dózisoknál mért adatokat grafikonon tüntettük fel, és grafikusan meghatároztuk azt a hatóanyag-mennyiséget, amelynek hatására az összes EKG-komplexek 80%-a normálissá válik (ED80 mg/kg). 60 Az (I) általános képletű hatóanyagokat 0,02—2,5 mg/kg-os dózis-intervallumban vizsgáltuk. A kapott ED80 értékeket összehasonlítottuk a kinidin-szulfáttal azonos körülmények között végzett kísérletben észlelt értékekkel, és megállapítottuk, hogy az (I) 65 általános képletű vegyületek a fenti kísérletben a kinidin-szulfátnál lényegesen hatásosabbak. 19. példa Kapszulák készítése A következő összetételű kapszulás készítményt állítjuk elő: 4-(a,a,/3,j3-tetrafluor-fenetil)-benzilamin-hidroklorid laktóz magnéziumsztearát 5 mg/kapszula 430 mg/kapszula 5 mg/kapszula A hatóanyagot alaposan összekeverjük a laktózzal és a magnéziumsztearáttal, és az elegyet lágy zselatin kapszulákba töltjük. 20. példa Parenterálisan beadható oldat készítése A következő összetételű oldatot állítjuk elő: 4-(a,ag3^3-tetrafluor-fenetil)- 5 mg/ml -benzilamin-hidroklorid dextróz 44 mg/ml metilparabén 1,5 mg|ml propilparabén 0,2 mg/ml injekciós célokra alkalmas víz q. s. A hatóanyagot, dextrózt, metilparabént és propilparabént desztillált vízzel keverjük össze, és az oldatot sterilizáljuk. 21. példa Tabletták készítése A következő összetételű tablettákat állítjuk elő: 4-(a,aj3^3-tetrafluor-fenetil)-amin-hidroklorid cellulóz szűrési segédanyag laktóz kalcium-dihidrogénfoszfát guar-gumi kukoricakeményítő magnéziumsztearát matt sárga filmbevonat 10 mg/tabletta 11 mg/tabletta 9 mg/tabletta 143 mg/tabletta 6,1 mg/tabletta 4 mg/tabletta 0,9 mg/tabletta 3 mg/tabletta A hatóanyagot összekeverjük a megadott mennyiségű kötőanyaggal és segédanyagokkal, a keveréket hagyományos tablettázógépen tablettákká préseljük, majd a tablettákat bevonjuk. A 19—21. példákban ismertetett készítmények előállítása során tetszés szerinti egyéb (I) általános képletű hatóanyagból is kiindulhatunk. 12
