165090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-hidrazino-béta -fenil- propionsav-származékok előállítására
165090 9 10 dezésben folyamatosan rezolválhatunk. Ezzel a folyamatos módszerrel a racém elegyben jelenlevő D-, illetve L-izomert gyakorlatilag kvantitatív hozammal különíthetjük el, 3. példa A ) L - armetil-Oi-ureido-ß-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav előállítása 44 g (0,16 mól) L-a-metu-a-amino-ß-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat gyenge melegítés közben felöl- 10 dunk 440 ml vízben. Az oldatot intenzív hűtéssel 5 C°-ra hűtjük, majd kis részletekben 77,6 g (0,96 mól) káliumcianátot adagolunk hozzá. Az elegyet a káliumcianát adagolásának befejeztével 4 órán át 60 C°-on tartjuk, majd szűrjük. A szűrletet lehűtjük és tömény 15 sósavval pH l-ig savanyítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, és 50 C°-on szárítjuk. Ilyen módon 34,5 g (76,44%) L-a-metil-a-ureido-|3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat kapunk. A víz-etanol elegyből átkristályosított termék 205-207 C°-on 20 olvad. Elemzés C13 Hi 8 N 2 O s képletre vonatkoztatva: számított: C: 55,31%, H:6,43%; N:9,92%; talált: C: 55,56%; H: 6,52%; N: 9,99%. 25 B)L-a.-metil-a-hidrazino-ß-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav előállítása Az A) lépésben kapott L-a-metil-a-ureido-j3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav 2,2 g-ját (7,8 mmól) feloldjuk 15,6 ml 2,5 n káliumhidroxidban, majd az 30 oldathoz 13,7 ml 0,75 n (7,75 mmól) nátriumhipokloritot adunk. Az adagolás befejezése után az oldatot 1,5 órán át 80 C°-on melegítjük. A 80 C°-os oldathoz 45 ml toluolt és 0,8 ml hidrazinhidrátot adunk, majd erőteljes keverés mellett 8 ml tömény 35 sósavat adunk hozzá. Az elegyet 80 C°-on 30 percig keverjük, a fázisokat elválasztjuk, majd a vizes részt 25 ml toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumtól elválasztott vizes oldatot szárazra pároljuk, és a kapott sókeveréket alkohollal digeráljuk. Az alkoho- 40 los oldatot dietilaminnal semlegesítjük (pH 6,4-ig), a kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Ilyen módon 1,25 g L-a-metil-a-hidrazino-|3-(3,4-dimetoxifenil)-propionsavat kapunk. Hozam: 60%. A vízből átkristályosított termék 222-224 C°-on olvad bomlás 45 közben. (a)£8Cí! 3 soi. = -24,6°. Elemzés a Cj2 H 18 0 4 N 2 képletre vonatkoztatva: számított: C: 52,93%; H: 7,40%; N:10,29%; talált: C: 53,01%; H:7,46%; N:10,28%. 50 4. példa VA) L-oretil-a-ureido-fi{3,4-dimetoxi-fenil)-propion-savelőállítása 0,47 mól L-a-etil-a-ammo-/5-(3,4-dihidroxi-fenil)propionsavat és 600 mg nátrium-hidrogén-szulfitot 55 feloldunk 500 ml vízben, majd hozzáadunk 57,6 g káliumcianátot, és az oldatot nitrogénatmoszférában 1 órán át 60 C°-os hőmérsékleten tartjuk. Az oldathoz ezután további 57,6 g káliumcianátot adunk, és a melegítést még 2 órán keresztül folytaljuk. A kapott 60 reakcióterméket elkülönítés nélkül az alábbiak szerint metilezzük. A reakcióelegyből addig desztillálunk ki vizet, amíg ammónia mutatható ki. A párlási maradékot az eredeti térfogatra hígítjuk, 20 ml 8 n káliumhidroxid- 65 oldatot adunk hozzá, és 15 C°-ra hűtjük. A továbbiakban az oldathoz erős keverés közben egyidejűleg 566 ml 8 n kálium-hidroxid oldatot és 376 ml (3,6 mól) dimetilszulfátot adunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 20 C° alatt maradjon. Az adagolás mintegy 1 órát vesz igénybe. A kapott oldatot sósavval 2-es pH-értékig savanyítjuk, s a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Vizes mosás és szárítás után 70%-os hozammal L-a-etil-aureido-|3-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsavat kapunk. A termék olvadáspontja etanol-víz elegyből történt átkristályosítás után 218-220 C°. Elemzés a C14 H 20 N 2 O 5 képletre vonatkoztatva: számított: C: 56,74%; H: 6,80%; N:9,45%; talált: C: 56,71%; H:6,88%; N:9,53%. B)L-a-etil-ot-hidrazino-ß-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav előállítása Az A) lépésben előállított L-a-etil-a-ureido-(3-(3,4-dimetoxi-feníl)-propionsav (7,8 mmól) 15,6 ml 2,5 n kálium-hidroxid oldatban készített oldatához 13,7 ml (9,75 mmól) 0,71 n nátriumhipoklorid-oldatot adunk. Az adagolás befejezte után 5 perccel az oldatot 80 C°-ra melegítjük, majd 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 45 ml toluolt és 0,8 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá, majd erős keverés közben 8 ml tömény sósavoldatot adagolunk bele. Az elegyet 30 percen keresztül 80 C°on keverjük, majd a fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist 25 ml toluollal extraháljuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, és a maradékként kapott sókeveréket etanollal digeráljuk. Az alkoholos oldat pH-ját dietilaminnal 6,4-es értékre állítjuk, a kivált terméket szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 53%os termeléssel L-a-etil-a-hidrazino-0- (3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavat kapunk. A termék egy részét vízből átkristályosítva 215—220 C°-on olvadó anyagot állíthatunk elő. Elemzés a C13 H2o0 4 N2 képletre vonatkoztatva: számított: C: 58,19%; H:7,51%; N: 10,44%; talált: C: 58,16%; H: 7,60%; N: 10,40%. 5. példa 10,0 g (32,3 mmól) L-a-(3,4-dimetoxi-benzil)-ahidrazino-propionsav és 150 ml tömény sósav elegyét leforrasztott csőben 2 órán keresztül 120 C°-on melegítjük. A kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot etanollal átmossuk. Az etanolos oldathoz pH = 6,4 értékig dietilamint adunk, és így a hidrazino-savat kicsapjuk. Az elegyet szűrjük, a csapadékot etanollal mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 6,5 g (73%) L-a-(3,4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazino-propionsavat kapunk. A termék bomláspontja kevés nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmazó vízből történt átkristályosítás után 208 C°. (a)D = -17,3° (c = 2, metanol). Elemzés a C10 H 14 N 2 = 4 -H 2 = képletre vonatkoztatva: számított: C:49,17%; H: 6,60%; N: 11,47%; talált: C: 49,13%; H: 6,74%; N: 11,19%. 6. példa A) L-a-N1 -acetil-hidmzino-a-(3,4-dimetoxi-benziljpropionitril 250 mg (5,2 mmól) hatóanyag-tartalmú, ásvány-5
