165089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-(CISZ-1,2-epoxipropil)- foszfonsav és síi előállítására

165089 3 4 many szerinti eljárással racém savak vagy racém bázisok reakciójából képződött négy diasztereomer keverékéből a kívánt enantiomer vagy antipód elkülöníthető anélkül, hogy optikailag aktív savak vagy bázisok felhasználására szükség lenne kevert bázisos vagy savas enantiomerek elválasztásánál. Mivel a találmány szerinti eljárásnál használt diasztereomer keverék négy különböző, vagyis a —+, +—, — és ++ diasztereomert tartalmazza, így meglepőnek minősíthető, hogy a kívánt diasztereomer, az oldatból jó hozammal elkülöníthető anélkül, hogy egyidejűleg az anyalúgként használt oldószerben nagyobb mennyiségű termék veszendőbe menne. Az eljárás kivitelezése során a diasztereoizomereket kristályosítással választjuk el a kevert diasztereomerek túltelített oldataiból. Ilyen oldatok jól ismert módon készíthetők, pl. oly módon, hogy az oldószer egy részét bepároljuk, az oldat hőmérsékletét változtatjuk vagy egy további anyagot, (pl. más oldószert vagy sót) adagolunk az oldódási tulajdonságok megváltoztatása céljából. Az optimális műveleti feltételek a kívánt diasztereomer vagy diasztereomerek maximális hozamának elérése szempontjából minden egyes oldószer-rendszernél könnyen meghatározhatók néhány kísérlet elvégzésénél. A kristályosítást célszerűen az oldatból elválasztani kívánt diasztereomer oltókristályainak beadagolásával indítjuk meg. Az oltókristályok mennyisége a felhasznált eljárásmódtól és a kristályosításnál alkalmazandó időtartamtól függ. Az alábbi leírásból kitűnik, hogy folyamatos eljárásnál nagyobb mennyiségű oltókristály felhasználása szükséges a kristályosítási sebesség megnövelése szempontjából. A találmány szerinti eljárás felhasználható csak az egyik sztereoizomer izolálására is, előnyösen azonban mindenkor két-két diasztereomert, pl. a +—, —I-, —, ++, diasztereomereket izoláljuk, mivel így a kívánt izomerre számítva a legmagasabb hozam érhető el és egyben folyamatos munka is lehetővé válik. Elegendő az, hogy a diasztereomerpárok oldhatósága csak kis mértékben térjen el a másik diasztereomer-pár oldhatóságától. A szokásos szakaszos diasztereomer elválasztásánál rendszerint nagy oldhatósági különbség szükséges ahhoz, hogy a kívánt diasztereomer só gazdaságos hozammal kinyerhető legyen. Meglepő módon azt találtuk, hogy bár ismeretes módon csak. az egyik diasztereomer pár izolálása eredményezi általában az eredeti racemát egyik felének oldatban maradását, ennek ellenére ha a találmány szerinti eljárással az egyik diasztereomer párt izoláljuk, akkor lényegében a teljes mennyiségű eredeti racemát kinyerhető. A jelen találmány szerinti eljárás (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav (-)-enantiomerjének elválasztásának példáján illusztráljuk. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint tehát a (cisz-l,2-epoxi-propil)-foszfonsav enantiomerek és optikailag aktív bázis enantiomerek sóinak diasztereomer keverékei úgy választhatók el vagy rezolválhatók, hogy az ilyen keverékekből megfelelő oldószeres közegben túltelített oldatot képzünk és az oldatból egy vagy több diasztereomert visszanyerünk. így pl. a (cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav enantiomer keverékei elválaszthatók, ha a keverékeket megfelelő oldószeres közegben enantiomer bázisok keverékeivel reagáltatjuk és a foszfonsav kívánt enantiomer alakját tartalmazó diasztereomert visszanyerjük. Ebben az eljárásban a két enantiomer keverék reakciójánál képződő négy diasztereomer közül egy vagy több 5 teljesen tiszta alakban elválasztható és az enantiomer foszfonsav az elválasztott diasztereomer mellől kinyerhető. A találmány szerinti eljárás különösen hasznosnak bizonyult racém (cisz-l,2-epoxipropil) foszfonsav optikailag aktív izomerjeinek elválasztá-10 sánál, ha valamely optikailag aktív bázis racém alakját használjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint racém (cisz-l,2-epoxipropil)foszfonsavat megfelelő oldószerekben vagy oldószer 15 keverékekben racém a-feniletilaminnal reagáltatunk és a képződött diasztereomereket elválasztjuk, hogy a kívánt (+)-a-feniletilamin-(-)-(cisz-l ,2-epoxipropil)foszfonátot előállítsuk. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél kristályos (+)-a-feniletilamin- (—)-20 (cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát előállításához megfelelő oldószernek bizonyult a 60%-os vizes izopropanol, 80%-os vizes etanol, 80%-os dimetilformamid és a 80%-os vizes n-propanol. (A %-os súly%-ban értendők). Más oldószerek vagy oldószer keverékek is 25 felhasználhatók, ha ezek túltelített oldatok képzéséhez szükséges tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyekből a kívánt diasztereomer kikristályosítható. Ha az eljárást szakaszos módon kivitelezzük, akkor a (cisz-l,2-epoxipropil)foszfonsav sztereoizomer keve-30 rékét oldószeres közegben az a-feniletilamin sztereoizomerjeinek keverékével reagáltatjuk és kívánt esetben az oldószerrendszert úgy választjuk meg, hogy alkalmas legyen a kívánt (cisz-l,2-epoxipropü)-fosz* fonsav * enantiomer diasztereomerjének kristályosi-35 tására. A kristályosítást ajánlatos úgy megindítani, hogy az oldathoz bizonyos mennyiségben kristályosító oltóanyagként kristályos diasztereomert adagolunk. Ez azonban nem minden esetben szükséges, így pl. ha a kristályosításhoz használt edényben elegendő 40 oltókristály marad vissza és a kristályosítás befejezésére elegendő idő áll rendelkezésre. Általában azonban előnyösnek bizonyult megfelelő mennyiségű oltókristály alkalmazása ahhoz, hogy a kristályosítás rövid idő alatt befejezhető legyen. 45 A diasztereomer kristályosításának befejezése után a kristályos terméket rendszerint szűréssel vagy centrifugálással kinyerjük. A visszanyert diasztereomert ezután úgy dolgozzuk fel, hogy ismert módon abból a szabad foszfonsav vagy annak más sói előállíthatók 50 legyenek. így pl. a diasztereomer oldatát megfelelő kationcserélő gyantát, pl. polisztirol típusú szulfonsavas kationcserélő gyantát (Dowex 50) tartalmazó oszlopon vezetjük keresztül, így az oszlopról távozó folyadék szabad foszfonsavból áll és az oszlopról 55 lemosható. A szabad savat ezután egy bázissal, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, esetleg szerves aminnal reagáltatjuk a megfelelő só előállítása céljából. A találmány szerinti eljárással elválasztott diaszte-60 reomerek keverékei úgy állíthatók elő, hogy foszfonsav enantiomerek keverékét, pl. racém (cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsavat optikailag aktív bázis enantiomerek keverékeivel pl. dl-«-feniletilaminnal megfelelő oldószeres közegben reagáltatunk. Alternatív módon 65 * diasztereomerek keveréke akként is előállítható, 2