165059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izoindolinok előállítására
165059 3 ß-piperidinil-etoxi-2-klor-4-aminobenzol, j3-pirrolidinil-etoxi-2-bróm-4-aminobenzol, ß-(N-metil-piperazilin)~N'-etoxi-2-klor-4-aminobenzol, |S-(N-oxietil-piperazilin)-N'-etoxi-2-bróm-4-aminobenzol. A fenti vegyületek előállítása pl. úgy történik, hogy valamely megfelelő p-(halogénalkoxi)-acetaminobenzolt valamely NHR! R2 általános képletű aminnal reagáltatunk és végül az acetügyököt hidrolizáljuk. III általános képletű o-xilolként az l,2-bisz-(hidroxi-metil)-benzol olyan reakcióképes észtereit alkalmazzuk, amelyek a 4-helyzetben halogén-, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesítve vannak. Reakcióképes észterként pl. a szulfonsav, mint metán-, benzol- vagy toluolszulfonsav észterei, valamint a halogén-hidrogén-savak észterei jönnek számításba. Célszerűen a sósav vagy hidrogénbromid észtereit alkalmazzuk, amelyek pl. a megfelelő xilolból klórral vagy brómmal történő halogénezéssel állíthatók elő. III általános képletű o-xilolként pl. a következő vegyületeket említjük: 1,2-bisz-(klórmetil)-benzol, 1,2-bisz-(brómmetil)-benzol, 1,2-bisz-(metánszulfonil-oximetil)-benzol, 4-klór-1,2-bisz-(brómmetil)-benzol, 4-fluor-1,2--bisz-(brómmetil)-benzol, 4-bróm-l ,2-bisz-(brómmetil)-benzol. A II és III általános képletű vegyületeket egy inert oldószerben, mint kloroformban, dietilamin jelenlétében kb. 25 C°-on reagáltatjuk és hosszabb ideig (több óra hosszat) állni hagyjuk. A reakciókeverék feldolgozása szokásos módon történik. így pl. a szerves oldószer ledesztülálása után a maradékot vízzel desztilláljuk és végül átkristályosítjuk. A b) eljárásváltozatban IV általános képletű kiindulóanyagként pl. a következők jönnek számításba: N-(4-hidroxifenil)-izoindoUn, N-(4-hidroxifenil)-5--klór-izoindolin, N-(4-hidroxifenil)-5-fluor-izoindolin, N-(4-hidroxifenil)-5-bróm-izoindolin, N-(3-klór-4-hidroxifenil)-izoindolin, N-(4-hidroxi-3-metilfenil)-izoin dolin, N-(3-etil-4-hidroxifenil)-izoindolin, N-(4-hidroxi-3-propilfenil)-izoindolin, n—(3-butil-4-hidroxifenil)-izoindolin, N-(3-fluor-4-hidroxifenil)-izoindolin, N-(3-bróm-4-hidroxifenil)-izoindolin, N-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-izoindolin, N-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-izoindolin, N-(3-butoxi-e-hidroxifenil)-izoindolin, A felsorolt vegyületek pl. úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő 4-aminofenolokat, 1,2-bisz-(halogénmetil) -benzolokkal önmagában ismert módon reagáltatjuk. A IV általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjának éterezése valamely V általános képletű bázikusan helyettesített alkanol reakcióképes észterével végezhető el. Reakcióképes észterként pl. a halogénhidrogének, főként a sósav, valamint a kénsav vagy a szulfonsavak, pl. a metán-, benzol- vagy toluolszulfonsav észtereit alkalmazzuk. V általános képletű vegyületekre példaként a következőket említjük: 4 j3-dimetilamino-etüklorid, j3-piperidinil-etilbromid, ß-(N-metil-piperazinil)-etilklorid, ß-pirrolidinil-propilklorid, j3-[N-(2-hidroxietil)-piperazinil]-etilklorid, 7-dietilamino-propilklorid, metán-, 5 benzol- vagy p-toluolszulfonsav-(j8-piperidinil-etilészter). A c) eljárásváltozatban VI általános képletű kiindulóanyagként a következő vegyületek jönnek számításba: 10 N-[p-(2-brómetoxi)-fenil]-izoindolin, N-[p-(2--klóretoxi)-fenil]-izoindolin, N-[p-(2-jódetoxi)-fenil]-izoindolin, N-[p-(3-brómpropoxi)-fenil]-izoindolin, N-[p-(2-brómpropoxi)-fenil]-izoindolin, N-[p-(2-brómetoxi)-m-klórfenil]-izoindolin, 15 N-[p-(2-brómetoxi)-fenil]-5-klór-izoindolin, N-[p-(2-brómetoxi)-m-etilfenill-5-bróm-izoindolin. Ilyen vegyületek pl. úgy állíthatók elő, hogy valamely IV általános képletű vegyületet valamely 1,2- vagy 1,3-dihalogénalkánnal nátriumetilát jelenlétében rea-20 gáltatunk. A c) eljárásváltozat szorosan kapcsolódik a b) reakcióúthoz. Itt a fenolos hidroxilcsoport már átérezve van, az -NRiR^ képletű amingyök pedig szokásos módon könnyen bevihető a vegyületbe a 25 jelenlevő reakcióképes Z gyök (pl. halogén-atom) kicserélésével. Az e reakció során képződő halogénhidrogén megkötésére az NHRi R2 amint feleslegben használjuk, vagy tercier szerves bázisokat, mint trietilamint, piridint és hasonló szerves bázisokat, vagy 30 alkálifém- illetve alkáli-földfém-karbonátokat alkalmazunk. Halogénhidrogént kötő anyagok távollétében a reakciótermékek a megfelelő sók alakjában képződhetnek. VII általános képletű kiindulóanyagként a d) 35 eljárásváltozatban pl. a következő vegyületek jönnek számításba: N-[p-(2-piperidinil-etoxi)-fenil]-ftálimid, N-[p-(2-pirrolidinil-etoxi)-fenil]-ftálimidin, N-[p(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-ftálimid vagy 40 -ftálimidin, N-[p-(2-dietilaminopropoxi)-fenil-ftálimid vagy -ftálimidin, N-(p-0-[N'-(2-hidroxietü)-piperazinil]-etoxi-fenil)-ftálimid vagy -ftálimidin, N-[p-(2-piperidinil-etoxi)-m-propoxifenil]-ftálimid vagy -ftálimidin, N-[p-(2-piperidinil-etoxi)-m-klór-45 -fenil]-5-klór-ftálimidin. W szubsztituensként oxigénatomot tartalmazó VII általános képletű ftálimidineket úgy állítunk elő, hogy pl. valamely II általános képletű vegyületet valamely adott esetben 3-helyzetben halogénatommal 50 helyettesített ftálsavanhidriddel vízlehasítás közben reagáltatunk. W szubsztituensként két hidrogénatomot tartalmazó VII képletű ftálimidineket pl. a megfelelő ftálimidekből állíthatunk elő ón és sósav keverékével történő melegítés közben. 55 A ÜXO-csoport redukcióját komplex fémhidridekkel, előnyösen lítiumalumínium-hidriddel végezzük, mimellett indifferens vízmentes oldószerekben dolgozunk, végül pedig a reakciókeveréket szokásos módon feldolgozzuk. 60 Az e) eljárásváltozatban VIII általános képletű 2
