165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
165057 15 szemikarbazonnal előnyösen rézszulfát jelenlétében kezeljük, majd a kapott terméket híg savval hidrolizáljuk. A B helyén metilén-csoportot tartalmazó (He) általános képletű vegyületeket a megfelelő ketálokká alakíthatjuk. A reakciót pl. etilénglikollal savas katalizátor jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. A kapott ketál redukciója és hidrolízise útján a megfelelő, B helyén metilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapjuk, melyekben R6 és R7 jelentése hidrogénatom. A (VI) általános képletű vegyületek előállításával, valamint továbbalakításával kapcsolatban megadott módszerekkel valamely (III) általános képletű vegyületet is előállíthatunk. Egy (IVa) általános képletű vegyületet valamely (XXIV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással (mely képletekben R2 és R 5 jelentése a fent megadott) valamely (XXV) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R2 és R s jelentése a fent megadott). A kapott (XXV) általános képletű vegyületet a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítására megadott eljárásokkal analóg módon könnyen a megfelelő (XXVI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (ahol R2 és R s jelentése a fent megadott). Valamely (XXVI) általános képletű vegyületet alkálifémbórhidrides kezeléssel a megfelelő (XXVII) általános képletű vegyületekké vagy RtLi általános képletű lítium-vegyületekkel (ahol Rí jelentése a fent megadott) a megfelelő (XXVIII) általános képletű vegyületekké alakíthatunk (ahol Rt, R 2 és R 5 jelentése a fent megadott). Valamely (XXVI) általános képletű vegyület és egy alkálifémbórhidrid vagy R^i általános képletű lítium-vegyület reakcióját a (II) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál ismertetett eljárással analóg módon végezhetjük el. Valamely (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyületeknek a (VII) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő (XXIX) általános képletű vegyületekké alakíthatunk (ahol Rl3 R 2 és R s jelentése a fent megadott). Valamely (XXIX) általános képletű vegyületet valamely Y'-CH2 -CO-Halogén (ahol a Halogén előnyösen klór- vagy brómatomot jelent) vagy valamely [Y'-CH2 -CO ] 2 0 általános képletű vegyülettel (ahol Y' jelentése halogénatom vagy bármely alkalmas kilépő csoport pl. egy kis szénatomszámú alkilszulfoniloxicsoport pl. a meziloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport pl. a benzolszulfoniloxi- vagy toziloxi-csoport) történő reagáltatással a megfelelő (XXX) általános képletű vegyületekké alakítunk (ahol Y\ Rt, R 2 és Rs jelentése a fent megadott). Halogén (kis szénatomszámú)-alkanoilhalogenidként vagy a megfelelő anhidridként pl. a klóracetü-16 kloridot, brómacetilkloridot, brómacetilbromidot, brómpropionilkloridot, klórécetsavanhidridet, klórizopropionsavanhidridet stb. alkalmazhatunk. Amennyiben Y* jelentése halogénatom, előnyösen 5 klór- vagy brómatomot képvisel. Valamely Y'-CH2 -CO-Halogén általános képletű vegyületként vagy megfelelő savanhidridként (ahol Y' jelentése kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport) előnyösen meziloxiacetilklo-10 ridot, toziloxiacetilkloridot, meziloxiacetsavanhidridet, toziloxiecetsavanhidridet és fenilszulfónilecetsavanhidridet alkalmazhatunk. A kitermelés fokozása céljából az acilezőszert mólekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben al-15 kalmazzuk. Az amino-csoport nagyobb reakciókészségére való tekintettel a szelektív acilezés ismert módon könnyen elvégezhető. A reakciót célszerűen iners szerves oldószer (pl. benzol, éter, metilénkíorid stb.) jelenlétében végezzük 20 el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) dolgozhatunk. Valamely (XXX) általános képletű vegyületet a 25 (X) általános képletű vegyületek N-alkilezésénél megadott módon N-alkilezhetünk. Valamely (XXX) általános képletű vegyületét vagy a megfelelő N-(kis szénatomszámú)-alkil-származékait ammóniával kezelve (III) általános képletű vegyüle-30 tekét kapunk (mely képletben R,, R2 , R3 és R 5 jelentése a fent megadott), melyeket a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké ciklizálhatunk. A kapott (III) általános képletű vegyületeket izolálás után vagy anélkül ciklizálhatjuk a megfelelő (I) általános 35 képletű vegyületekké. Az (I) általános képletű vegyületek antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív hatásúak. E vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő iners hordozóanyagokat tartalmazó, enterális vagy parenterális 40 adagolásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma kb. 0,5-200 mg lehet és az adagolást az adott felhasználás követelményeinek megfelelően választjuk 45 meg. A perenterális készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal együtt sokfajta alakban készíthetjük ki. 50 Előnyösen adagolhatunk naponta négyszer legfeljebb 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat. Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik alakjában is felhasználhatjuk. A sóképzéshez gyógyászati szempontból alkalmas szervetlen és szer-55 ves savak (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, citromsav, borkősav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav, hangyasav stb.) alkalmazhatók. Az orális felhasználásra alkalmas szilárd készítmények tabletták, kapszulák, porkeverékek, 60 granulátumok, emulziók, szuszpenziók stb. lehetnek. 8
