165057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(alfa-hidroxialkil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

165057 25 metil-lH-l,4-benzodiazepin 3 liter 1,8 mólos kénsavval képezett oldatát jégfürdőn 15 C°-ra hűtjük, majd 0,5-0,7 óra alatt 195 g (1,2 mól) jódmonokloridnak 500 ml ecetsavval képezett oldatával cseppenként elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben továbbkeverjük. A kiváló vörös szilárd anyagot elválasztjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott vörös tűkristályok 164-165 C°-on olvadnak. A nyers vörös szilárd terméket 1,5 liter metilénkloridban szuszpendáljuk, majd keverés közben 1,2 liter telített nátriumhidrogénszulfit-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a pH-t telített ammóniumhidroxid-oldattal 8-9 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, nátjiumszulfát felett szárítjuk, majd 1,3 kg aluminiumoxidon átszűrjük 3 liter metilénklorid felhasználásával. A szűrletet vákuumban sűrű olajjá pároljuk be, majd a maradékot 1 liter forrásban levő hexánban oldjuk. A forró oldatot szűrjük és lehűtjük. A kapott 5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-7-jód- metil-lH-l,4-benzodiazepin 102-105 C°-on olvad. 22,8 g (60 millimól) 5-(2-fluor-fenü)-2,3-dihidro-7-jód-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin és 10,8 g (120 millimól) rézcianid 200 ml dimetilformamiddal képezett elegyét 2 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forró reakcióelegyet 1000 ml jégbe és vízbe öntjük. A sárga csapadékot szűrjük, 800 ml metilénkloriddal, majd 30,0 g (0,61 mól) nátriumcianidnak 800 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 2 órán át keverjük (míg a szilárd anyag teljes mennyisége feloldódik). A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 2x500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék éteres kristályosítása után színtelen tűk alakjában 7-ciano-5-( 2- fluor-fenil)-2,3-dihidro-1 -metil-1H-1,4-benzodiazepint kapunk. O.p.: 135-137 C°. 2,79 g (10 millimól) 7-ciano-5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán szárazjeges hűtőben lehűtött oldatához-70 C°-on 25 ml (50 millimól) 2,0 mólos éteres metil-lítium-oldatot adunk nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet—70 C°-on 2 órán át keverjük, 1000 ml 1 n sósavba öntjük és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegy pH-ját 3 n nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A vizes fázist a tetrahidrofurános rétegtől elválasztjuk. A vizes fázist 2x250 ml metilénkloriddal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázist a metilénkloridos réteggel egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék éter-pentán elegyből történő kristályosítása után sárga prizmák alakjában 7-acetil-5-(2-fluor-fenii)-2,3- dihidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. O.p.: 112-114 C°. 8. példa 2,78 g (10 millimól) 7-acetil-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 100 ml vízmentes tetra-26 hidrofurán szárazjeges fürdővel lehűtött oldatához —70C°-on nitrogén-atmoszférában 30 ml (45 millimól) 1,5 mólos éteres metil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át—70 C°-on keverjük, 1000 ml 5 In sósavba öntjük és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 3 n nátriumhidroxidoldattal pH = 9 értékre állítjuk be. A vizes fázist a tetrahidrofurános rétegtől elválasztjuk. A vizes fázist 2x250 ml metilénkloriddal extraháijuk, A tetrahidro-10 furános fázist a metilénkloridos extraktokkal egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék éteres kristályosítása után gyengén sárga amorf por alakjában l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-l-metil-eti1)-5-fenil-2H-15 -l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 227-229 C°. Kitermelés: 2,0 g. 9. példa 1,00 (3,4 millimól) 7-acetil-5<2-fluor-fenil) 1,3-di-20 hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán szárazjeges fürdőn lehűtött oldatához 10 ml (20 millimól) éteres 2 n metil-lítium-oldatot adunk -70 C°-on nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet 90 percen át—70 °-on keverjük, 150 ml 1 n 25 sósavval hígítjuk és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 3 n nátriumhidroxidoldattal 8-ra állítjuk be (kb. 30 ml). A vizes fázist a tetrahidrofurános rétegtől elválasztjuk, majd a vizes fázist 2x100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A 30 tetrahidrofurános réteget a metilénkloridos extraktokkal egyesítjük, 2x150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A-maradék éteres kristályosítása után enyhén sárga prizmák alakjában 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-(l-35 hidroxi-l-metil-etil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p.: 230-232 C°. Kitermelés: 760 mg. 10. példa 560 mg (2,0 millimól) l,3-dihidro-7-(l-hidroxi-40 etil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2on és 75 ml tetrahidrofurán oldatát 200 mg platinaoxid jelenlétében atmoszférikus nyomáson egy éjjelen át hidrogénezzük (15 óra). A katalizátort leszűrjük és a tetrahidrofurános oldatot szárazra pároljuk. A maradékot éter-pen-45 tán elegyből kristályosítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 7-(l-hidroxi-etil)-5-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ontkapunk. O.p.: 159-161 C°. Kitermelés: 370 mg. 50 11. példa 12,4 g (39 millimól) 2'-benzoil-4'-(l'hidroxi-etil> alfa-klór-acetanilid, 11,6 g (78 millimól) nátriumjodid és 500 ml aceton elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szervetlen 55 szilárd anyagot lehűlés után leszűrjük. Az acetont vákuumban le desztilláljuk. A maradékot 150 mi tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot szárazjeges hűtés közben keverős berendezésben 400 ml folyékony ammóniához adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át 60 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 13