165044. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok vagy szulfoxidjaik előállítására
3 165044 4 •' -oefalosporin 2. és 3. helyzetű kettős kötését izomerizáh'uk. A 3-metil- cefalosporint viszont hagyományosan a penicillinből kaphatjuk a 3,275,626 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás alapján. Ha a kiindulási 3-halometil- cefalosporint az előbbi eljárással penicillinből kapjuk, a képletben szzereplő R csoport előnyösen lehet a penicillin 6-helyzetében lévő acilcsoport maradéka, mint pl. benzilcsoport, vagy fenoximetilcsoport. Mindemellett, a cefalosporinokból az ilyen acil csoportok eltávolítása, 7 -amino-cefalosporinok előállítására jól ismert pl. a 16 2228 u- magyar szabadalmi leírásból, mivel a cefalosporin 7-amino-csoportjának az ezt követő acilezése a kívánt biológiai aktivitással rendelkező cefalosporin vegyületek előállítására szolgál. Nyilvánvalónak látszik azonban, hogy az R a penicillinben vagy cefa- 15 losporin kémiában általánosan alkalmazott bármilyen acilcsoport maradéka lehet, melyet ezen vegyületek 6-amino, vagy 7 -amino csoportjainak acilezésére használnak. Megjegyezzük, hogy a hidroxil- vagy aminocso- M portokat a reakció folyamán I a szakemberek által jólismert eljárások segítségével megvédjük. Például, a hidroxil csoportok egyszerűen észterekké való átalakítással védhetők meg, pl. formil-, acetil vagy trifluoracetilészterek alakjában. '( Látszólagosan bármilyen merkaptánt reagáltathatunk a 3-halogénmetil-cefalosporinnal, addig míg a merkaptán nem tartalmaz más funkciós csoportot, mely a reakciót akadályozza. A képletben lévő tipikus merkaptánok a következő vegyületeket foglalják SO magukba: metil-merkaptán, etil-merkaptán, butilmerkaptán, 2-merkaptán-5-metil- 1,3,4-tiadiazol, tiofenol, /J-merkaptoetanol, benzü-merkaptán, metil-2-merkapto- acetát. N.N-dietil-2-merkapto-acetamid, állil-merkaptán, 2-3-dihidroxi-|-propil-merkaptán és 3b 4-(dimetilarruno> n-butii-merkaptin. A íhalogénmetil- cefalosporin kiindulási anyag klór-, bróm- vagy iod vegyület lehet Legelőnyösebben a 3 bróm-metílcefalosporinokat alkalmazzuk. A merkaptán és a 3-halometil-cefalosporin reak- i,; cioja könnyen végbemegy a 0—50 "C közötti hőmérsékleti tartományban. Előnyös a 20-30°C közötti hőmérséklet. A két vegyület összekeverésére oldószerként dimetilformamidot, dimetilacetamidot és hexametilfoszfor- 45 amidot használunk. Legelőnyösebb a dimetilformamid. Semmilyen más reagens nem előnyös a halometil-cefalosporin reakciójának teljessé tételére. A találmány szerinti eljárásban nemcsak a 3-halometilcefalosporin vegyületeket használhatjuk, hanem í>0 ezeknek a vegyületeknek a megfelelő szulfoxidiait is. A találmány szerinti eljárást a cefalosporin-szulfoxidokra és a cefalosporin- szulfidokra egyaránt t alkalmazzuk. Ezzel a találmány szerinti eljárással kapott tiometil 65 cefalosporinokat további reakcióknak vethetjük alá. Például, a 7-helyzetben lévő acil csoportokat különböző lehasítási reakciókkal eltávolíthatjuk és ezután a kívánt acücsoporttal reacilezett 7-amino-vegyület, az észter csoport lehasítása után, a kívánt cefalosporin öü antibiotikumot adja. Ha a megfejelő acilcsoport a találmány szerinti eljárás termékében i, jelen van, a biológiailag aktív vegyületet az észtemek lehasítása által kapjuk szabad sav formájában. ^ A találmány szerinti eljárást a továbbiak során a következő példák ismertetik. 1. példa 30 ml dimetilformamidban lévő 5,70 g 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil- A3 -cefem- 4-karbonsav p-nitrobenzilészter oldatához 20 ml metil-merkaptánt adunk és a keveréket nyomásálló edényben 25T-on 16 órán át keverjük. A metil-merkaptán felesleget desztillációvaJ eltávolítjuk és a maradékot 700 ml 10%-os nátriumkloridoldatba öntjük, melyre 200 ml benzolt rétegeztünk. A benzolos oldatot elválasztjuk, háromszor 3%-os sósavval és egyszer 5%-os nátriumkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra párolva 5,21 g terméket kapunk. A nyers termék magmágneses rezonancia spektruma azt mutatta, hogy az anyag teljesen tiszta. A keveréket 250 g 15% vizet tartalmazó szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 8% etilacetát- 92% benzol elegyét alkalmazva. Ilymódon, 3,01 g tiszta 7-fenoxi-acetamido-3-metil-tiometil- A -cefem-4-karbonsav pnitrobenzilésztert kapunk. 2. példa 20 ml dimetilformamidban \ oldott 7-fenoxi-acetamido-3-brómmetil- AJ oefem-4-karbonsav 1-oxid t-butilészter (melyet 10mmól7-fenoxiacetamido-3-metil- A2 -cefem-4- karbonsav t-butilészterből brómozással, oxidációval és a kettős kötések ízomerizációjával állítottunk elő) oldatát 20 ml etil-merkaptánnal nyomásálló edényben 25°C-on tizenhat órán át keverjük. Az etilmerkaptán feleslegét desztillálással eltávolítjuk és a keveréket víz-etilacetát elegyébe öntjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, háromszor 3%-os sósavval, majd egyszer telített nátriumbikarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot*300 g 15% vizet tartalmazó szüigakélen kromatografáljuk, eluálószerként 20—30% etilacetátot tartalmazó benzolt használva. A kitermelés 2,60 g 7-fenoxíacetamido-3-metil-tiometil- A3 -cefem 4-karbonsav t-butilészter 1-oxid. Az NMR spektrum a termék tisztaságát bizonyította. 3. példa 20 ml dimetilformamidban oldott 4.83 g 7-fenoxiacetamido-3-brómmetil- A3 -cefem-4- karbonsav t-butilészter oldatához 3,30 g tiofenolt adunk és a keveréket 25°C-on -16 órán át keverjük. A reakciókeveréket 3%-os sósavban öntjük és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot kétszer 3%-os sósavval, kétszer 5%-os nátriumbikarbonát oldattal és egyszer 10 %-os nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilymódon 3,7 g nyers 7-fenoxiacetamido-3-fenil-tiometil - A3 -cefem-4- karbonsav- t-butilésztert kapunk. A nyers terméket etilacetátban oldjuk és csontszénnel melegítjük. A szuszpenziót leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ilymódon 2,8 g szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket 200 g 15% vizet tartalmazó szilikagélen kromatografáljuk,. eluálószerként 2—4%- etilacetátot tartalmazó benzolt használva, összesen 1,1 g tiszta terméket kapunk, melyet NMR spketrummál határozunk meg. 4. példa 20 ml dimetilformamidban oldott 4,8 g 7-fenoxi-
