165026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-amino-2-(P-hidroxifenil)-ecetsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja 1972. VIII. 11. (CI-1262) Közzététel napja 1974.1. 28. Megjelent 1976. VII. 05. 165026 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 101/06 Feltaláló: Schawartz József, vegyész, Budapest Tulajdonos.: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)-ecetsav előállítására Találmányunk tárgya eljárás D-2-amino-2-(p-hidroxifenü)-ecetsav előállítására. Ismeretes,hogy a lenti ecetsavszármazék gyógyszerszintéziseknél alkalmazható, így például a 6-aminopenicillánsavat a fenti vegyülettel acüezve az Amoxycillin néven forgalomban lévő származékot állítják elő [Brit.Med. Journ. 1972. VII. 1.]. Az ismert [J.Chem.Soc. (C) 1920 (1971)] D-2-amino-2<phidroxifenÜ)-ecetsav előállítására a szakirodalom az antipód aminosavak általános készítési módszereit írja le. így például a fent^ említett közleményben a D,I -2-amino-2-íp-hidroxifenilV ecetsav Nkarbobenziloxi-vegyületének kininsóját rezolválják, majd a védőcsoportot palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel távolítják el. Az eljárás kitermelése wen gyenge, a bevitt 4-hidroxi-benzaldehidre számítva körülbelül ]W Egy máák eljárásnál (3.489.751 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás)-4-metoxi-benzoldehidből kiindulva, a 2-(p-metoxifenil)-2—(klóracetil-aminoVecetsav enzimatikus rezolvá lási módszerét alkalmazva körülbelül 20—25%-os kitermeléssel írják le a célvegyület készítését. 10 25 Ezek az ismert többlépéses eljárások hosszadalmasak és költséges segédanyagok alkalmazását igénylik. Azt találtuk, hogy a célvegyületet előnyösen D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)- acetonitril-L- hemiijitdiát hidrolízisével állíthatjuk elő. A találmányunk szerint a só hidrolizisét előnyösen savas közegben végezzük el. Alkalmazhatunk e ^ célra ásványi savakat, például sósavat. A hidrolízist 165026 melegítéssel elősegíthetjük. A kapott só az oldatból kiválik. Bázissal, például alkálihidroxidokkal vagy ammóniumhjdroxiddal a sóból az aminosavat kívánt esetben felszabadíthatjuk. A hidrolízis kiindulási anyagául szolgáló hemitartarát az irodalomból nem ismeretes, s a megfelelő, helyettesített fenil-aminoacetonitrilből állítható elő. A D,L-2-amino-2-(p-hidroxifenil)- acetonitril az irodalomból szintén nem ismeretes, előállítása a Houben - Weyl 8, 279-284 irodalmi helyen ismertetett módszer szerint történhet és L-borkősawal optikai antipódjaira rezolválható. A hemitartarát képzését célszerűen szerves oldószeres közegben végezzük. így alkalmazhatunk benzolt, toluolt, xilolt vagy észtereket, mint etilacetátot, butilacetátot vagy ketonokat, "mint metiletilketont, metilizobutil-ketont, vagy alkoholokat, mint metanolt, etanolt vagy oldószerkeveréket, előnyösen etilacetát-benzol-metanol elegyét. A találmány tárgyát képező eljárás előnye, hogy kiküszöböljük a D,L-2-amino-(p-hidroxifenil) ecetsav előállítását, a rezolválást a szintézis-sor korábbi szakaszában végezzük el és az eddig ismert eljárásoknál jobb termeléssel, tisztán állítjuk elő a végterméket. Eljárásunk részleteit az alábbi példán mutatjuk be, anélkül hogy találmányunkat e példára korlátoznánk. Példa Keverős készülékben 200 ml vízben 106 g nátriumhidrogénszulfitot és 55 g ammóruumkloridot felöl-