165020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (+)-béta-amino-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsav előállítására
165020 A találmány szerinti eljárást közelebbről a kiviteli példákban ismertetjük, ahol a megadott hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa 5 1 g (-)-ß- acetilamino-j3-( 3,4-dimetox i-fenil)-propionsavat 15 ml 2 n sósavban 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Lehűtés után az oldatot metilénkloriddal extraháljuk. A vizes, 10 savas fázist aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk. A bepárlási maradék az I képletű (+)-/3-amino- j3-(3,4- dimetoxi- fenil)- propionsav hidrokloridja. Kitermelés: 41%. A kiindulóanyagként használt (~)-ß- acetilamino- 15 /3-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsavat az alábbi módon készítjük: 2,67 g /3-acetilamino- /3-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsav 80 ml metanolban készült oldatához 1,21 g (-)-l- feniletilamin 2 ml metanolban készített oldatát 20 adjuk. Éter hozzáadásával kristályosodás következik be. A kivált kristályokat etanol-éter elegyből többször átkristályosítjuk. 1,5 g kristályos terméket 8 ml vízben és 2,5 ml 2 n nátriumhidroxidban felveszünk. A kapott lúgos oldatot kloroformmal kirázzuk. Végül 25 az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk és ismét kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon (-)•$• acetilamino- 0-(3,4- dimetoxi-fenil)- 30 propionsavhoz jutunk. 2. példa pont 204-206°. [afö -sósavban); [al20 sósavban). J313 mjU 6° + 1° (c = 1, 0,1 n = -43° + 5° (c = 1 Oln 22,7 g (*)^-mimo-ß-(3,4-dimetmbkni\y pronionsav-hidrokJorídot, 1,2 liter vízmentes etanolban felöldunk, majd 8,7 g trietilamint adunk hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat 20°-on keverjük és a kivált kristályokat ^ lenuccsoljuk. Ily módon a (+)-0-amino- ß. (3,4-dimetoxi-fenil)-propionsavhoz jutunk, olvadáspont 224-225° (bomlik), taft0 = +7° ± 1° (c = 1, 0,1 n sósavban): [a f° u = *49° ± 1° (c = 1, 0,1 n sósavban). Kitermelé1sÍ33%. A kiindulóanyagként használt (-)-0-acetilamino-0--(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsavat az alábbi módon készítjük. 400 g 0-acetilamino-0-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsavat 3 liter metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 182 g (-)-l- feniletilamint adunk, amikor átlátszó oldat képződik. Ehhez keverés köz ben 4,5 liter étert adunk. Az éter hozzáadása után a reakcióelegyet 60 óra hosszat - o° és -5° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután d telso oldatta zist dekantáljuk. A kristályos masszát acetonnal kikeverjük, leszivatjuk és éterrel mossuk. Ily módon ;i (-)-0-acetilamino-0-(3,4- dimetoxi-fenil)- propionsa> (-)-l- feniletilaminsójához jutunk. Olvadáspont 165 167° [aß 0 = -56° ± 1* (c = 1. metanolban). 58,4 g előbbi sót 75 ml vízben feloldunk és 28 ml koncentrált nátriumhidroxiddaJ meglúgosítjuk. A lúgos elegyet petroJéterrel extraháljuk, es a vizes lúgo* fázist 28 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Jégfűrdőben való lehűtés után a kivált kristályokat leszivatjuk és vízzel mossuk. így a (—)•&- acetilamino j3-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsavat kapjuk, amelynek olvadáspontja 157-158° ([a£° = -93^ (c = 1, metanolban). Vizes átkrisíályosítás után az olvadáspont 159-160°-ra emelhető. [a]|° = -96° + 1° (c = 1, metanolban). 3. példa 2,2 g (+ )-/3-amino- /J-(3,4-dimetoxi-fenil)- propionsav-metilészter-hidrokloridot [aU = +14° (c = 1% 0,1 n sósavban) 22 ml 2 n sósavban 2ora hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 95%-os etanolt adunk és szűrjük. Éter hozzáadásával a (+)-0-amino- /3-(3,4-dimetoxi-fenil) propionsav- hidroklorid kikristályosodik. Olvadáspont 202-2Ü3 (bomlik). [o]fv° = +7° ± 1° (c = 1, 0,1 n sósavban). Kitermelés: 58%. J5 27,7 g (-)-ß- acetilamino-/0- (3,4-dimetoxi-fenil)propionsavat 280 ml 1 n sósavban 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Lehűtés után a reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk. A vizes, savas fázist, aktívszénnel kezeljük és 40 szűrjük. A szűrletet vákuumban kb. 10°-on bepároljuk. A bepárlási maradékot 95%-os etanol-éter-elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosítás eredményeképpen az I képletű (+)-ß- amino-0-(3,4- dimetoxi-fenil)- propionsav hidroklorid sójához jutunk. Olvadás- 45 4. példa 0,5 g hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi módon készítünk: összetétel (10 000 tablettára számítva): (+)-ß-amino-0-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav tejcukor búzakeményítő kolloid kovasav mikrokristályos cellulóz talkum magnéziumsztearát 5000 g 600 g 200 g 200 g 670 g 300 g 10 g A (+)^-amino^-(3,4-dinietoxi-fenil)- propionsav, tejcukor, búzakeményitő és a kolloid kovasav keverékét szitán áttörjük, majd etanol-viz eleggyel granuláljuk. A szárított és átszitált granulátumot a mikrokristályos cellulózzal, talkummal és a magnéziumsztearáttal homogénné keverjük és a keverékből 0,7 g súlyú tablettákat készítünk. 5. példa 0,4 g hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon készítünk: összetétel (2000 tablettára számítva): (*)-0- amino-0-4
