165019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1béta-D-arabinofuranozil-citozin előállítására
3 165019 4 formamidot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 150 C°-os hőmérsékleten reagáltatjuk. 2 óra elteltével még 250 mg difenilkarbonátot adagolunk hozzá, és további egy oran at reagáltatjuk 150 C°-on. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml éterbe öntjük, a keletkező csapadékot 100 ml metanolban oldjuk, az oldatot aktívszénen keresztül szűrjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagél adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk, az l/J-D-arabinofuranozil-citozin tartalmú frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. 650 mg (59%) 10-D-arabinofuranozil- citozint kapunk. Olvadáspont: 215-217 C°. [a]2 D s = * 155,2° (c= 0,7; víz) UV színkép (v í z )X m 275 nm,^^ 254 nm, Elemzési adatok a C9 H, 3 N 3 0 5 képlet alapján: talált: C 44.52% H 5,33% N 17,40%. A terméknek egy részét hidrokloriddá alakítjuk. E célból 159 mg (0,66 mól) lj3-D-arabinofuranozilcitozint 1,6 ml vízben oldunk, majd 0,35 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A zavaros oldatot többszörösen etanollal desztilláljuk, majd 2 ml metanolból kristályosítjuk. Átkristályosítás után 81 mg Iß- D-arabinofuranozil-citozin- hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 196-198 C°. t^o' =+ 130,6° (c=0,337; víz) Az anyalúg bepárlása és a maradék kristályosítása utján további 4U mg azonos tulajdonságú termeket kapunk. UV s/ínkén \nBX 213 és 281 nm (log e 4,19 és 4,33) XJ^JJ 242 nm (log e 3,31) (0,01 n HCl) Amax J14 es 2 7^ mn uog«. 4,U3 es 3,99.) Xmin 250 nm (loge 3,77) (0,01 n NaOH) Elemzési adatok a C9H13 N 3 0 5 .HCl képlet alapján (M: 279,7): számított :C 38,68%, H 5,05%. N 15,05'/ Cl 12,68%; talált £38,41%, H 4.83%, N 14,89%,,Cl 12,92%. 2. példa 10 ml dim etilform am id, 1,01 g citidin, 1,52 g difenflkarbonát és 0,18 ml víz elegyét 140 C°-os hőmérsékleten egy órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűlése után 100 ml éterbe öntjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük, majd 100 ml metanolban oldjuk. Az oldatot aktívszénen keresztül s/ú'riük év egy éjszakán át + 3C°-on hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az esetleg keletkezett, csekél> mennyiségű csapadékot kiszűrjük, a szíírletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél adszorbenssel töltött oszlopon kromatogralálassal tisztítjuk. \ A kiadásért fel»!: a 750299, 10-D- arabinofuranozil-citozin tartalmú frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 60 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 1,5 ml 2 n sósavat adunk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etanollal többszörösen végzett vákuum-5 -desztilláció útján vízmentesítjük, utána 6 ml metanolból kristályosítjuk. 390 mg 1(3-D- arabinofuranozilcitozin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont. 196-198 C°. Az anyalúgok bepárlása és a maradék kristályosítása útján további 260 mg azonos tulajdonságú 10 terméket kapunk. Az összhozam tehát 650 mg, aza/ 64%. 3. példa 15 Az 1. példában leírt módon dolgozunk azzal a különbséggel, hogy a dimetilformamid helyett hexametilfoszfortriamint alkalmazunk. 51%-os hozamot kapunk. 20 4. példa •* \r 1. példában leírt módon dolgozunk azzal a különbséggel, hogy az 1,2 g difenilkarbonát helyett t 1,1 g tiokarbonüdiimidazolt alkalmazunk. A reakció hozama 48%. 5. példa i0 1,1 g citidin, 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát 0,1 g imidazol és 0,6 g tiofoszgén elegyéhez szobahőmérsékleten 10 ml dimetilformamidot adunk, és a reakcióelegyet 1 óra alatt 140 C°-ra melegítjük. Ezt a 35 hőmérsékletet 30 percen át betartjuk. A reakcióelegyet az 1. példában megadott módon dolgozzuk fel. A hozam 40%. A fentiekben leírt, egyszerű egylépcsős eljárás mind a D-konfigurációjú mind az L-konfigurációjú 40 nukleozidok előállítására alkalmazható. SZABADALMI IGÉNYPONT 45 Eljárás Iß- D-arabinofuranozil-citozin és savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy citidint vízben, dimetüformamidban, hexametilfoszfortriamidban vagy a felsorolt oldószerek valamely 50 elegyében adott esetben valamely alkálifémsó, előnyösen nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 50 és 170 C° kö/ötti hőmérsékleten difenilkarbonáttal, tiokarbonildiimidazollal vagy tiofoszgén és imidazol elegyével reagáltatunk, a kapott terméket előnyösen ,:. átkristályosítással vagy kromatográfiai úton tisztítjuk és kívánt esetben savaddiciós sóvá, előnyösen hidrokloriddá alakítjuk, amelyet ugyancsak átkristályosítással vagy kromatográfiai úton tisztítunk. li os Jogi Könyvkiadó igazgatója TH Budapest
