165019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1béta-D-arabinofuranozil-citozin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napia 1972. X. 5. (CE-899) Elsőbbsége Csehszlovákia, 1971. X. 7. -PV 7084-71 Közzététel napja 1973. XJI. 28. Megjelent 1976. V. 15. 165019 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/52 Beránek Jiri okL vegyész, Prága, Csehszlovákia, di Delid IIKMIUS J. oki. vegyész, Mount Pleasant, Michigan, Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos: Ceskoslovenská akadémie ved, Prága, Csehszlovákia. Eljárás Iß— D- arabinofuranozil- citozin előállítására A találmány tárgya új eljárás 1(3-D- arabinofuranozil- citozin, valamint savaddiciós sóinak előállítására. Ismert, hogy az Ij3-D- arabinofuranozil- citozin gyakran használt gyógyszer a rákos betegségek kemo terápiai kezelésében. Előállítása az eddig ismert eljá- 5 rások szerint nagyon bonyolult és költséges. Az 1/3-D-arabinofuranozil-citozin (arabinofura nozil-citozin) és hasonló vegyületek, így az 10-D-arabinofuranozil-5-jód-uracil (arabinozil-5-jód-uracil), az 1/3-D- arabinofuranozil-5-fluor-uracil (arabinozil-5 10 -fluor-uracil) és az l/3-D-arabinofuranozil-5- fluorcitozin (arabinozil-5-fluor-citozin) erős kancerosztatikus és esetleg vírusok elleni hatással rendelkeznek \? eddig ismert eljárások az 1/3-D-arabinofuranozil-citozin,, valamint a többi, a fentiekben említett 15 I ;-• l> .)r;tbjnofurano7Íl-pirimidinek előállítására bonyolultak és költségesek. A tízlépcsős szintézisek hozama alig éri el a 10%-ot. Ilyen eljárásokat például a 3116 282 és a 3 183 226 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beü szaba ^0 dalmi leírások, valamint Fromageot H.P., Resse CB. cikkje (Tetrahedron letters 3499, (1969) ismertetnek. A találmány feladata egy olyan, az 10-D-arabinofuranozil-citozin- és sóinak előállítására alkalmas eljárás kidolgozása, amely nagyobb hozamot biztosít, 25 mint a technika állásából ismert eljárások, és amely egyszerű módon kivitelezhető. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy citidint vízben, dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban vagy a felsorolt oldószerek valamely 30 elegyében adott esetben valamely alkálifémsó. előnyösen nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 50 és 170 C° közötti hőmérsékleten difenilkarbonáttal, tiokarbonüdiimidazollal vagy tiofoszgén és imidazo] elegyével reagáltatunk, a kapott terméket előnyösen atkristályosítással vagy kromatográfiai úton tisztítjuk és kívánt esetben savaddiciós sóvá, előnyösen hidrokloriddá alakítjuk, amelyet ugyancsak átkristályosítással vagy kromatográfiai úton tisztítjuk. A reakciót például úgy folytathatjuk le, hogy a citidint először ciklikus 2',3'-karbonáttá alakítjuk, majd azt arabinofuranozil-citozinné reagáltatjuk. A találmány s/erinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint előzetesen a 2,2'-dehidro-arabinofuranozil- cttozint előállítjuk, majd arabinofuranozil-citozinné hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb, leggazdaságosabb foganatosítási módja azonban a citidinnek szubsztituálatlan difenilkarbonáttal végzett közvetlen reagáltatása arabinofuranozilcitozinné, közbenső termékek elkülönítése nélkül. Ez a folyamat nagyon egyszerű, feleslegessé teszi a bonyolultabb eljárásokat. A reakciót előnyösen lúgos kémhatású só, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében folytatjuk le, alkalmazhatunk azonban valamely más, enyhén lúgos kémhatású sót, így káliumhidrogénkarbonátot vagy lítiumhidrogénkarbonátot is. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 1,1 g citidin, 1,2 g difenükarbonát és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát elegy éhez 10 ml dimetil-165019