165016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-amino propán -2-OL származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5 165016 6 például valamely VIÍ általános képletű fenol és a Xíl általános képletű halogénaceton, például brómaceton reakciójával. A kapott XIII általános képletű vegyület brómozásával vagy klórozásával a XIV általános képletű vegyület keletkezik, melyből ammóniával vagy ammóniát leadó vegyülettel reagáltatva valameiv XI általános képletű vegyület állítható elő. A IX általános képletű kiindulási vegyületek Mannich-reakcióval, valamely XI általános képletű vegyületből formaldehiddel és 2-, 3- illetve 4-acetilpiridinnel reagáltatva, állíthatók elő. A X általános képletű vegyületek Mannich-reakcióval, valamely II általános képletű vegyületből, a XV képletű formaldehidből és valamely XVI általános képletű 2-, 3- vagy 4-acetilpiridinből szintetizálhatok. Az I általános képletű vegyületek savaddiciós sói önmagában ismert módon állíthatók elő. Ennél a műveletnél hígítószer alkalmazása általában előnyös. Savfelesleg alkalmazásával az I általános képletű vegyületek di-sői képződnek. A mono-savaddiciós sók előállíthatók 1 mól sav felhasználásával, vagy a di-savaddiciós sók parciális hidrolízisével. A racemátokból az optikailag aktív vegyületeket optikailag aktív savak segítségével ismert módon választjuk szét. Optikailag aktív savakként alkalmazhatjuk például az alábbi vegyületeket: (+)—mandulasav, (—)—borkősav. (+)—dibenzoil-borkősav, (—)— di-p-toluil-borkősav, 1—kámforsav. A racemátokaí optikaÜag aktív savval reagáltatva, sók keletkeznek, amelyek optikai és fizikai tulajdonságaik tekintetében, például olvadáspont és oldékonyság, különböznek és amelyek frakcionált kristályosítással elválaszthatóak. Az így szétválasztott sókból az I általános képletnek megfelelő optikailag aktív vegyületeket lúgokkal, így például kálium- vagy nátriumhidroxiddal szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatílag elfogadható savaddiciós sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így például felhasználhatók szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére. A vegyületek ezen túlmenően részben erősen jellegzetes ß-adrenolitikus tulajdonságokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek ezen tulajdonságainál fogva felhasználhatók önmagukban vagy egymással keverve, gyógyászatílag elfogadható hígítószerekkel vagy vivőanyagokkal kombinálva, mint gyógyászati készítmények. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók diszpergálható porok vagy aeroszoikeverekek tormájában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti í általános képletű vegyületek mellett még egy vagy több, más gyógyászati hatású anyagot, például nyugtatószert, mint luminált, meprobamátot és Vegyület 1. H3'-fl-piridil-3'-hidroxi -propil-amino]-3-(o-alliloxi-fenoxi)propán-2-ol kíórpromazint; értágítószerekct, mint például glicerintrinitrátot és karbokroment [3-(j3-dietilaminoetil)-4-metil-7- (karbetoximetoxi)- 2-oxo- (l,2-kromén)| diuretikumot, mint klórtiazidot; szívműködést kom penzáló szereket, mint például digitálisz-készítményeket; vérnyomáscsökkentő szereket, mint például Kauwolfia-alkaloidot; légutakat tágító és szimpatomimetikus. szereket, mint például izoprenalin-t [DL-l^(3,4-dihidroxifenil)- 2- izopropil-aminoetanol] és efedrin-t, tartalmazhat. 1 ° A találmány szerinti vegyületet tartalmazó tabletta az alábbi összetéteüel rendelkezhet: l-[(3'-j3-piridi]-3'-hidroxi)- propilaminoj- 3-(o-etoxifenoxi)- propán-2-ol optikailag aktív 15 balra forgató formája 5 mg Aerosil 5 mg Kukoricakeményítő DAB 7 20 mg Laktóz DAB 7 30 mg Avicel M.F. XIII 24 mg 20 Kollidon 25 (polivinilpirrolidon) 4 mg Magnéziumsztearát USP XVIII 2 mg A kezelendő eset súlyosságától függően naponta háromszor 1 vagy 2 tablettát alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületeknek a béta-receptorokra kifejtett blokkoló hatását az alábbiak szerint vizsgálhatjuk meg; A vizsgálatot mindkét nembeli kutyákon végezzük. Anesztetikumként kloralóz és uretán intravénásán beadott elegyét alkalmazzuk. Egyidejűleg morfiumszulfátot adagoltunk szubkután. Az állatokat BÍRD t Mark 7 lélegeztető berendezéssel mesterségesen J lélegeztettük. Fluoroszkópos ellenőrzéssel a bal vénába katétert vezettünk. A ba! vénás nyomást Statham-féle vérnyomásmérővel megfelelően magas frekvencia mellett mértük. A bal vénás nyomásgörbe első differenciál-hányadosát (= Dp/dt Hg mm/sec-ben) (i a nyomás szignálból elektronikusan vezettük le. A méréseket folyamatosan a BRUSH Mark 260 íróberendezéssel regisztráltuk. Kísérleti eljárás Egymást követően 0,1—0,2-0,5 7/kg dózisu izoproterenolt [DL—1 -(3,4-dihídroxifenil)- 2-izopropilaminoetanol] injiciáltunk intravénásán. Ezután az ellenőrzendő vegyület növekvő dózisát intravénásán adtuk be, majd minden dózis után 10 perccel egy ,(1 izoproterenol injeció következett. A béta-blokkoló hatást akkor tekintettük maximálisnak, ha a 0,57/kg i.v. izoproterenol Dp/dt maximumra kifejtett stimuláló hatás megközelítőleg teljesen megszűnt. A különböző dózis értékeket összegeztük és ezt az IJ értéket az egyes vegyületek hatásosságának összehasonlítására Dp/dt max.-ra vonatkoztatva adtuk meg. A következő táblázat a farmakológiai vizsgálatok eredményeit tünteti fel. Kumulativ A vegyület által dózis előidézett mg/kg i.v. változás Dp/dt Max% 0,4 ± 0