164995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-hidroxi-kromon származékok előállítására
3 164995 4 A találmány szerinti vegyületek előállításához 3-hidroxi-kromonból indulunk ki; e vegyületet kromanonból állítjuk elő izoamilnitrittel való reakció során. Ezt követően a vegyületet hidrolizáljuk [J.Am.Chem. Soc. 69. kötet, 2345. oldal (1947); Berichte der deutschen Chem. Gesellsch., 57 kötet, 202 oldal (1924), 62. kötet, 43. oldal (1929)]. 3-hidroxi- kromont az amin vegyülettel együtt oldatba visszük, majd oxidálószert adunk hozzá. Célszerűen az amin vegyületet 10—15-szoros feleslegben alkalmazzuk. Oldószerként használhatunk poláris oldószert, mint alkanolt, így metanolt, vagy etanolt, glikolt, glikolétert, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt. Az alkanolok közül célszerűen az 1—4 szénatomos vegyületeket alkalmazzuk. Oxidálószerként használhatunk az oldaton keresztül átáramoltatott levegőt. Némely esetben nehézfém iont is alkalmazhatunk katalizátorként. A reakció általában szobahőmérsékleten megy végbe, adott esetben azonban magasabb hőmérsékleten végezzük a reakciót. Fenti reakcióval azokat a találmány szerinti vegyületeket állíthatjuk elő, amelyekben az R3 szubsztituens jelentése hidrogénatom. Előállíthatjuk azonban ezeket a vegyületeket úgy is, hogy 2-klór- 3-hidroxi- kromont egy aminnal reagáltatunk. Ezt ismert módon, alkoholos oldatban, például metanolban végezzük, ahol is az oldatot fonásig melegítjük. A találmány szerinti vegyületek azon csoportját, ahol az R3 szubsztituens jelentése alkil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti 3-hidroxivegyületeket valamely alkilezőszerrel, például diazometánnal alkil-szulfáttal vagy alkil-halogeniddel kezeljük. A találmány szerinti vegyületek e csoportját oly módon is elő lehet állítani, hogy a 2-klór-3-hidroxikromon vegyületet először ismert módon, a hidroxi csoporton alkilezzük és az így kapott 2-klór-3-alkoxikromont a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Ezt az eljárás -változatot alkalmazzuk különösen abban az esetben, ha az előállítandó vegyületen R2 jelentése hidrogénatom. A 2-klór-3-hidroxí-kromon előállítását í-.Arndt és B.histert Ber. dtsch. ehem. Ges. Bd. 62. kötet, 44 oldal 1929) írja le. A találmány szerinti vegyületek injekciók, tabletták, drazsék, kapszulák és kúpok formájában alkalmazhatók. Az alkalmazott hatóanyag mennyiség injekció esetében esetenként: 2—10 mg és naponta 3—6-szor adhatjuk. Egyéb gyógyszerformáknál 10-50 mg-os dózisban, naponta 3-6-szor adjuk. A kg-kénti dózis érték injekciós oldatok esetében 0,03-0.14 mg/kg, egyéb gyógyszer formáknál 0,14—0.72 mg/kg. /. példa Az alábbi 2-amino-3-hidroxi-kromon vegyületeket a következő módon állítjuk elő: 0,8 g 3-hidroxi-kromont 80 ml metanolban oldunk, és ehhez 10-15-szörös moláris feleslegben a megfelelő amin-vegyületet adjuk. Az oldatba 3 óra hosszat levegőt vezetünk be, majd vákuumban bepároljuk, az olajos meradékot kevés izopropanollal felvesszük, lehűtés után leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Azonosításra vasklorid-reakciót alkalmazunk, amely kékes- fekete elszíneződést ad. Hozam az elméletinek 40-50%-a. 2-piperidino-3-hidroxi-kromon Olvadáspont 173-175°C Analízis: a C, 4 Hj S N0 3 képlet alapján b számított C = 69,39%, H= 6,24%, N= 5,71%, Molekulasúly: 245.3 talált C = 69.1 °/<. H= 5,82%, N= 5,75%, Molekulasúly: 245 Ultraibolya spektrum (etanolban) Xmax: 355, 301,259, 211 nm; 10 Infravörös spektrum: 3220 (OH), 1630 cm" 1 (CO), NMR spektrum: Hs :8,28 (dd), H 6 ; 7 / 8 :7,3-7,7 (m); -N(CH2 ) 2 :3,85 (s, széles), -<CH 2 ) 3 -1,8 ppm (s). 2-morfolino-3-hidroxi-kromon Olvadáspont: 173-174 °C Analízis: a Ct 3^ 3 N0 4 képlet alapján 20 számított: C= 63,15%, H= 5,29%, N= 5,67%, Molekulasúly 247,3 talált: C= 63,16%, H= 4,97%, N= 5,61%, Molekulasúly 247 Ultraibolya spektrum:Xmax: 350, 303, 255, 214 nm: 2b Intravoros spektrum: 3200 (OH), 1630 cm" (CO)', NMR spektrum: H 5:8,23 (dd), H 6 , 7 . 8 :7,3-7,6 (m), OH: 5,90 (s) Morfolin: 3,9 ppm (8H, s). 2-dimetilamino-3-hidroxi-kromon 30 Olvadáspont: 174 -176°C. Analízis: a Ct ! H] 1N0 3 képlet alapján számított C= 64,38%, H= 5,40%., N= 6,82%., talált: C= 63,90%., H=5,40%., N= 6,51%., ^ Ultraibolya spektrum (etanolban): Xmax: 354, 302, 260, 313 nm: Infravörös spektrum: 3240 (OH), 1630 cm -1 (CO): NMR spektrum: H5 .8,00 (dd), H 6 . 7 8 :7,3-7,7 (m), -N(CH 3 ) 2 : 40 3,20 ppm (s). 2. példa 45 Az alábbi 2-amino-3- hidroxi-kromon vegyületeket a következő eljárással állítjuk elo. 0,5 g 2-klór-3-hidroxi-kromont 50 ml metanolban oldunk, majd a megfelelő aminnal metanolos oldatát 50 hozzáadva az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban elűzzük, a maradékot kevés forró i/opropanolban oldjuk, a kristályokat leszűrjük és átkristályosítjuk. Hozam az elméletinek 50- bü 'k-i.. 2-metilamino-3-hidroxi-kromon Olvadáspont: 235 °C (barna elszíneződés mellett 60 bomlik). Analízis: a C\ 0 H 9 NO 3 képlet alapján számított C= 62,82%., H= 4,74 %., N= 7,32% talált: C= 63,08%., H= 4,82 %., N= 7,14%.! 55 Ultraibolya spektrum (etanolban): X max: 340, 255, 211 nm: Infravörös spektrum: 3410 (NH):, 1640 cm'1 (CO)., 2
