164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napia: 1972. LX. 13. (TA-1210) Elsőbbsége: Japán, 1971. IX. 13. - 71086/71 Közzététel napja 1973. XII. 28. Megjelent 1976. IV. 15. 164990 Nemzetközi osztályozás: Feltaláló: Terao Shinji vegyész, Toyonaka, Matsuo Taisuke vegyész, Suita, Tsushima Susumu vegyész, Suita, Miyawaki Toshio vegyész, Nishinomiya, Matsumoto Norichika vegyész, Neyagawa, Japán. Tulajdonos Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka, Japán. Eljárás 7-aoetilamiiM>K»f-3-ern-4^carbonsav-szinnazékok, illetve savaddiciós sóik előállítására A találmány tárgya új eljárás III általános képletű 7 -acetilamino-cef-3-em-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására. A cefalosporin vegyületek azaz a 7-acilamino-cef-3 -eni-4-karbonsav>*zárrriazékok átészterezésével módosított antibiotikumokat állítottak elő. Az acilcsoportok eltávolítása és felvitele a cefalosporin vegyületek kémiájának alapvető reakciója. Az acilcsoportok felvitelére és eltávolítására az alábbi hagyományos módszereket alkalmazzák. Először a cefalosporin C-t vagy 7-acil-3-dezacetoxi-cefalosporánsavakat, — ahol az előbbi vegyületet mikroorganizmusok segítségével fermentálják, az utóbbi vegyületeket a penicillin-szulfoxidok gyűrűátalakítási reakciójának a segítségével állítják elő— dezacetilezték 7-amino- cefalosporánsavvá (amit 7-ACA-val jelölünk), majd ezeket a dezacetilezett termékeket ezt követően acilezték. Azonban ezek az eljárások a gyakorlatban nem kedvezőek, mert nemcsak hogy sok reakciólépést jelentenek, de a dezacetilezési reakciót igen alacsony hőmérsékleten 10 15 - 40 C°-on kell végezni. Ismeretes, hogy bár a cefalosporin vegyületek a cefalosporin C iminotéter szárma^ zékának közvetlen acüezésével is előállíthatók, mint azt a T/6832 (1973). sz. magyar közzétételi irat ismerteti, ez az eljárás nem végezhető el a fent említett alacsony hőmérsékleten anélkül, hogy a célvegyület magas hozamát fel ne áldoznák. Ugyanerre vonatkozik a 162.228 sz. magyar szabadalmi leírás is. A találmány szerinti vegyületekkel rokon vegyületeket ír le az „Advances in Drug Research" 4,1 164990 (1967) közleménye. A példákban leírt vegyületek az alábbi három vegyület kivételével újak. A Cephalexin leírása (II 6., 8., 14. és 15 példák), a J. Org. Chemistry 36 1259 (1971>ben található. A 7-ACA vegyületet (II 9. példa) a Merck Index 8. kiadása az 55. oldalon ismerteti. A 7-ADCA vegyületet (II példa 2.) a J. Medicinal Chemistry 9, 741. (1966) feja le. A találmány a III általános képletű cefalosporánsav-származék előállítására egy új eljárást ismertet. Az eljárást 0°C feletti hőmérsékleten is elvégezhetjük anélkül, hogy közbenső termékként 7-ammo-cefaíosporánsav származékot kellene alkalmazni. Valamely III általános képletű vegyületet, vagy annak valamely savaddiciós sóját, ahol jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két fenil-, csoporttal ákfchexil-, tienil-, piridil-tio-, amino-, karboxil vagy szulfo-csoporttál szubsztituált acetil -csoport, ahol az amino-csoport hidrokloriddal, metoxi-karbonil-, tenzüoxi-karbonil-, tasofautaxikarbonü, izoborniloxi-karbonil-, 0-metil- ssaiffonüetoxi- karbonil-, benzoil vagy nitrqbenzoilcsoporttal védve lehet, X jelentése hidrogénatom, acetoxi-metoxi-, piridium vagy metil- tio-csoport, piridium-csoport esetén az aniont a savaddiciós sót képező sav anionja képviseli, R? 30 jelentése könnyen eltávolítható észter csoport, előnyösen 0-metil- szulfonil-etil-, metoxi-metil-. 20 25