164982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-3-IL-ecetsav- származékok előállítására
3 164982 4 "benzol-gyűrűvel kondenzált aliciklikus csoport jelentése lehet indanil-, tetrahidro-naftil-csoport. Az aliciklikus-csoporttal szubsztituált alkil-csoport jelentése lehet tiklohexenil-metil-, 3-metil-ciklohexenil-metil-, idenil-metil-, l-(2'-indenil)-etil- és l-(3'-idenil)- etil-csoport. Ha R3 heterociklikus gyűrű, jelentése célszerűen telített és telítetlen oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklikus gyűrű. A heterociklikus csoportok közül célszerűen a furil-, tienil-, pirrolil-, tiazolü-tiadiazol-, pirazinil-, piridil-, pirazolidinil-, piridazinil-, priazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirimidinil- és izoxazolil-csoportokat alkalmazzuk. Ezek a heterociklikus csoportok a gyűrűben metil-, etil-csoporttal vagy halogenatommal helyettesíthetők. „A" szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazott 1-5 szénatomos szénhidrogénlánc, amely halogénatommal, rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy fneil-csoporttal helyettesíthető, így A csoportként célszerűen etilén-, trimetilén-, vinilén-, propilén-, klór-vinilén-, 1-metil-propenilén-, és 1-fenil-etilén-csoportot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított űi 10 15 indol-3-il-ecetsav-származékok között számos kedvező tulajdonsággal rendelkező vegyület található, amelyek kiváló gyulladásgátló hatással és alacsony toxicitással rendelkeznek. így például az l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5,6-metiléndioxi-índo!-3-il- ecetsav, az l(p-klór-benzoil)-2-metil-6,7-dihidrofur[2,3-f]indol-3-il-e cetsav, az l-(p-fluor-benzoil)-2-metil-5,6-metüéndioxi-indol-3-iI-ecetsav ás az 1-cinnamoil- 2-metil-5,6-metiléndioxi índol-3-il-ecetsav patkányok carrageenin okozta ödémája esetében jelentős inhibitor-hatást fejt ki, és az egyes vegyületek EDS0 értéke 17 mg/kg, 45 mg/kg, 14 mg/kg és 25 mg/kg értéket mutat. Számos, a találmány szerint előállított vegyület igen alacsony toxicitási értéket mutat, ezeket a vegyületeket patkánynak es egérnek orálisan 1000 mg/kg meimyiségen felül adva, az állatok aüg mutatnak toxikus tüneteket, továbbá a székletből belső vérzés c< • , ><> Mhaló ki. Ezeknek a vegyületeknek a háta» v,_ vmegesen magasabb, mint az ismert vegyilu^.-. ,>l l,2-difenil-3,5-dioxi-4-n-butiljpirazolidiiif (kuiir ista/un) és'az oxi-fenbutazoné. Így ezek a, ui -„^vuletek a gyakorlati alkalmazás szempontjáb. ' gn pftekesek. Ä találmány szerinti vegyületek összehasonlító vizsgálatának eredményét a következő táblázat foglalja össze. Inhibitor ED,, LD,t LD,./ Vegyület Dózis hatás%ban mg/kg mg/ kg ED,, Indometacin 5 10 43.6 56.4 20 67.5 88 229 3,6 Fenilbutazon 50 100 30.0 40.9 200 62.7 230 720 3,2 benzidamki 400 20.0 HCi 600 45.5 400 >1050 < 2.6 1-Cinnamoil-2-20 60.0 -metil-5,6-metilén-50 60.5 -dioxi-indol-3 il 100 70.0 ecetsav 200 84.5 18 >3000 > 166,7 l-(p-Metilbenzoil)-20 67.8 -2-metil-5,6-metilén-50 65.5 dioxi-indol-3-il-100 70.0 ecetsav 200 85.0 7 >2000 > 285.7 1-(p-KlórbenzoilS-20 67.5 2-metil-5,6-trimetiién 50 70.5 indol-3-il-100 75.2 ecetsav 200 80.6 7 >2000 285.7 1-(p-Klórbenzoil)-2-20 68.0 metil-5,6-etiléndioxi-50 70.5 indol-3-il 100 75.5 ecetsav 200 80.0 7 2000 285.7 1-(p-Klórbenzoil)-2-metil-6,7-dihidrofuro 20 48.5 I2,3-f]indol-3-il 50 53.0 ecetsav 100 55.7 40 >4000 >100 1-<p-Klórbenzoil)-2-20 593 metil-5,6-tetramttilén-50 60.2 indol-3-il-100 68.5 ecetsav 200 85.0 15 >3000 >200 2
