164979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására mikrobiológiai transzformációval
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napia 1972. VI. 16. (SU-747) Elsőbbsége Japán, 1971. VI. 18. (44060/71) Közzététel napia 1973. XII. 28. Megjelent 1976. I. 2. 164979 Nemzetközi osztályozás: C 12 d 13/00 C 07 d 53/06 r«lnl.iló' Hisao Yamanioto vegyes/, Nishmomiya, Shigeho Ina ha vegyes/.. Takarazuka. Hiroo Wada vegyes/.. Takatsuki. Shigeo Ogino vegyész, Ashiya. I umitaka Kishimoto vegyész. Takarazuka, Japán, T'ilairionos Sumitomo Chemical Company, Limited, Osaka, Japán Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására mikrobiológiai transzformációval A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítására mikrobiológiai transzformációval, melv képletben Rí hidrogénatom, metil-, ciklopropilmetii- vagy 5 /3-dietilamino-etücsoport, R 2 hidrogén-, klór- vagy brómatomot és R, klóratoniot. trifluonnetíl-, vagy nitrocsoportot \Q jelent. E vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy valamely (!) általános képletű vegyületet mely képletben R,. R2 és R,Í a fent megadott - Streptomyces albidoflavus ATCC 15844, Streptomyces flavus 55 ATCC 3369, Streptomyces griseochromogenes MCC14M! Streptomyces roseochromogenes IFO 3363. Streptomyces íiadiae IFO 3360, Streptomyces gnseu.s U u 3lu2, Streptomyces takarazukaensis FERM-P 943, Streptomyces calvus FERM-P 20 944. Streptomyces fimicarius FERM-P 945, Streptomyces chartreusis FERM -P 946, Streptomyces transformans FERM-P 947. Streptomyces globisporus FERM-P 948 vagv Streptomyces benzodiazepines FERM-P 949 itörzzsel fermentálunk, vagy az 25 előzetesen táptalajon tenyésztett, fentiekben említett valamelyik mikroorganizmustörzs nyugvó sejtjeivel kezelünk, és kívánt esetben a keletkezett vegyületet elválasztjuk, illetve R, metil-, ciklopropilmetii- vagy (3-dietilamino-etilcsoport jelentése esetén a keletkezett 30 (IIa) és (II) általános képletű vegyületek elegyét -ahol R, jelentése a fenti, és R2 és R 3 a fentiekben megadott - az egyes vegyületekké választjuk szét. A 3 453 179. sz. Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírás benzodiazepin-származékok gombákkal történő átalakítását ismerteti. Ezen eljárások során melléktermékként kinoxalinszármazékok keletkeznek, ezért a transzformáció konverziófoka alacsony. A találmány szerinti, Streptomyces törzsekkel végzett transzformáció során melléktermékek nem képződnek, és így az önmagukban ismert (II) általános képletű 3-hidroxi-származékok kitermelése magas. Részletesebben, úgy járunk el, hogy megfelelő táptalajon, előnyösen aerob körülmények között a fent leírt Streptomyces fajokat tenyésztjük, és vagy a növekedés megindulásakor, vagy a növekedés befejeződésekor a tenyésztő táptalajhoz hozzáadjuk az fi) általános képletű benzodiazepin származékot, amikor az a (II) általános képletű vegyületté alakul át. Másrészről, a benzodiazepin vegyületek mikrobiológiai átalakítását úgy is végezhetjük, hogy megfelelő táptalajon előzőleg kinövesztett sejtekkei kezeljük az (I) általános képletű benzodiazepin származékot. A terméket a tenyésztő vagy inkubáló táptalajból szerves oldószeres extrakcióval különítjük el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek általában optikailag aktív vegyületek, és más benzodiazepin származékok intermedierjeiként és/ vagy nyugtatószerekként használatosak. Az (I) általános képletű vegyületek kémiai 164979
