164968. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adamantilszármazékok előállítására

164968 3 mellett, és ezért gyógyszerként használhatók. A vegyületek vírusok ellen hatásosak, amint azt különféle vírusokkal végzett in vitro plakk-redukciós vizsgálatokkal és hemagglutiningyarapodási vizsgálattal kimutattuk. Ez a vírusellenes hatás a fejlődés gátlásában jelentkezik, amit 0,001 -3 jug/ml körüli koncentrációknál észleltünk. Ezért a találmány szerint készült vegyületek vírusos fertőzések elleni szerként, elsősorban influenza ellen profilaktikusan alkalmazhatók. A fertőzési veszély fennállása alatt felnőttek napi adagja 100-400 mg hatóanyag, és ez napi 2—3 alkalommal 35—200 mg-os részadagokban adható be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek minden olyan ismert vírusellenes kezelési módszerrel alkalmazhatók, amely az aktív vegyület érintkezését a vírusfertőzés helyével a testben lehetővé teszi. Ezért a fertőzési hely kezelése a fertőzés kifejlődése előtt és utána is lehetséges. A kezelést parenterálisan, azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan végezhetjük. A vegyületeket váltakozva vagy egyidejűleg hatásosan adhatjuk perorálisan is. Mivel a vegyületek különösen hatásosak a légzési rendszer fertőzései, így vírusos influenza vagy vírusos tüdőgyulladás ellen, ezért a beadás gőz vagy spray formájában a száj vagy orrjáratokon keresztül is történhet. A hatásos vegyületet megfelelő összetételű tabletták, kapszulák, porkészítmények vagy folyékony oldatok, szuszpenziók vagy elixirek alakjában perorálisan vagy folyékony oldatok alakjában perenterálisan, és meghatározott esetekben szuszpenziók alakjában perenterálisan (kivéve az intravénás beadást) alkalmazhatjuk. Ezekben a készítményekben a hatásos vegyület mennyisége az összmennyiségre vonatkoztatva legalább 0,0001 s%, és legfeljebb 99 s%. A hatásos alkotórészen kívül a vírusellenes készítmény szilárd vagy cseppfolyós nem toxikus gyógyszerészeti hordozóanyagot is tartalmaz. A szilárd hordozó kapszula lehet, például egy szokásos zselatinkapszula. A hatóanyagot segédanyaggal vagy enélkül is tablettákká vagy porkészítményekké dolgozhatjuk fel. A kapszulák, tabletták és porkészítmények körülbelül 5-95 s%, előnyösen 24—90 s% hatóanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények célszerűen 5—500 mg, előnyösen 50—200 mg hatóanyagot tartalmaznak. Mint már említettük, a gyógyszerészeti hordozóanyag steril folyadék, például víz vagy olaj, beleértve az ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajokat, mint a földimogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj vagy csukamáj olaj, lehet. Általában víz, sóoldatok, valamint vizes dextrózoldatok (glukóz) és hasonló cukoroldatok előnyösen folyékony hordozók lehetnek, különösen injekciós oldatokhoz . Steril injekciós oldatok általában körülbelül 0,5-25 s%, előnyösen 5—10 s% hatóanyagot tartalmaznak. A perorális beadás alkalmas szuszpenzió vagy szirup alakjában történhet, és ezek hatóanyagtartalma általában körülbelül 0,5-10 s%, előnyösen körülbelül 2—5 s%. Ilyen készítményekben a hordozóanyag víz 4 alapú lehet, például ízesített víz, szirup vagy gyógyszernyák. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban 5 adjuk meg. 1. példa 1 -Adamantilkarboxamidin 20,73 g 1-adamantükarbimino-etilétert feloldunk 10 100 ml vízmentes etanolban, és hozzáadjuk 6,43 g hidroxilammóniumkloridnak 100 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten (20°) 48 óra hosszat állni hagyjuk, majd vízsugárszivattyú vákuumban bepároljuk, és az olajos 15 maradékot dietiléterrel leválasztjuk. Leszívatás és mosás után a címszerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Olvadáspontja 240-242°. 2. példa 20 1 -Adamantilkarboxamidin 1-Adamantilkarbimino- tiometiléterből kiindulva az 1. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyület hidrokloridját. Olvadáspontja 240-242°. 3. példa 25 v 1 -Adamantilkabamidrazon 207,32 g 1-adamantilkarbimino-etiléter-hidrokloridhoz hozzáadunk 1000 ml metilénkloridot, és jeges hűtés és a nedvesség kizárása mellett ammóniagázzal 30 telítjük. A kivált ammóniumkloridot kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott szabad iminoéterhez 0°-on nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 58,2 g hidrazinhidrokloridnak 1100 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 12 óra hosszat 0°-on 35 keverjük, majd további 72 óra hosszat szobahőmérsékleten sötétben állni hagyjuk, ezután vízsugárszivattyú-vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel kristályosítjuk. A kristályos anyagot leszívatjuk, több ízben dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. A 40 nyers terméket 2 ízben vízmentes etanolból dietiléter hozzáadásával átkristályosítjuk, szűrőn 500 ml benzollal és 500 ml diklórmetánnal digeráljuk, végül dietiléterrel mossuk, és nátriumhidroxid fölött vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidroklo-45 ridjának olvadáspontja 221—223°. 4. példa 1 -Adamantilkarbamidrazon 1 - Adamantilkarbimino- tiometiléter-hidrokloridból 50 kiindulva a 3. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyület hidrokloridját. Olvadáspontja 221-223°. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: 55 5. példa 1 -Adamantilkarbimino-etiléter [1. és 3. példához ] (a/ eljárásváltozat). 161,24 g 1-cianoadamantánt feloldunk 1500 ml 60 vízmentes etanolban, és —10°-on nedvesség kizárása 2