164967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-(2-dialkilamino-etil)-5-metilén-10,11 -dihidro-5H-dibenzo [a,d] cikloheptének előállítására
164967 5 és ezeket magukban vagy hordozón, így aktív szénen alkalmazhatjuk. Oldószerenként 1-4 szénatomos alkanolokat, például etanolt vagy ecetsavat is használhatunk. A hidrogéngáz nyomás célszerűen 2,45—7,0 att, előnyösen 3,5—3,85 att. A reakcióhőmérséklet célszerűen 20—80 C°, előnyösen 25—35 C°. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű vizes ásványi sav, például sósav, kénsav vagy perklórsav jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen akkor állítjuk meg, miután egy egyenérték hidrogéngáz abszorbeálódott. A cinkkel és ammóniumhidroxiddal végzett redukciót célszerűen katalizátor, például réz (II) szulfát jelenlétében végezzük, és előnyösen iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, mint a metanol vagy elsősorban etanol, dolgozunk. A reakcióhőmérséklet célszerűen 60 és 100 C° között, előnyösen 75 és 85 C° között van. A reakcióidő 24—48 óra, előnyösen 28—30 óra. Azokat a X általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A klóratomot vagy alkoxicsoportot jelent, a savakból megfelelő módon állíthatjuk elő. A XI általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely XII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek, és R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — ciklizálunk. A ciklizálást előnyösen a XII általános képletű vegyület melegítésével végezzük, célszerűen 60-220 C°-on, előnyösen 140-160 C°-on, körülbelül 15—48 óra hosszat, előnyösen 20-28 óra hosszat. A XII általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénben, illetve halogénezett szénhidrogénben, így hexánban, heptánban, benzolban, toluolban vagy o-diklórbenzolban melegíthetjük. A XII általános képletű vegyületet előnyösen iners atmoszférában, például nitrogéngázban melegítjük. A XII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely XIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj és R6 a fenti jelentésűek — valamely XIV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben és iners atmoszférában reagáltatunk, és a reakcióterméket ismert módon hidrolizáljuk. Oldószerként dietilétert, tetrahidrofuránt, hexánt, heptánt, benzolt és ezek keverékeit használhatjuk. A reakciót célszerűen nitrogéngáz alatt végezzük, előnyösen -30 és —15C°, elsősorban —25 és — 20 C° között. A reakcióidő általában körülbelül 1 —3 óra. A XIV általános képletű vegyületet előnyösen iners szerves oldószerben oldva hozzáadjuk a XIII általános képletű vegyület iners szerves oldószerrel készült hideg (-30 — -15C°-os) oldatához. A hidrolízist előnyösen vizes ammóniumklorid oldattal ismert módon végezzük, előnyösen —15 és —5 C° között. A II, III, IV, V, VI, IX és X általános képletű vegyületek savaddiciós sóik alakjában is előfordulnak, és ezek a megfelelő szabad bázisokból ismert módon állíthatók elő, és viszont. Az előzőekben ismertetett 6 reakciók során sóik alakjában is alkalmazhatók. A II, III, IV, V, VI, IX, X, XI és XII általános képletű vegyületek ismert módon elválaszthatók és tisztíthatók. Néhány VII, VIII, XIII és XIV általános képletű 5 vegyület ismert és ismert módon előállítható. A nem ismert vegyületeket ismert eljárásokkal analóg módon vagy az ismert vegyületek előállítására analóg módon állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes 10 farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Elsősorban depresszió ellenes hatásuk van, és így antidepresszívumként alkalmazhatók. Az említett hatás elérésére célszerűen a napi adag 15 3-600 mg, előnyösen 0,75-300 mg-os több részadagban naponta 2-4 alkalommal vagy retard formában beadva. 1 Az I általános képletű vegyületek közül különösen kiemelkedő hatása van a 10-(2-dimetilaminoetil)-5-20 metilén-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d] ciklohepténnek. Az I átalános képletű vegyületeket savaddiciós sóik formájában is felhasználhatjuk. A sók hatása megegyezik a szabad bázisokéval. Alkalmas sók 25 például a hidrokloridok, szulfátok, foszfátok, szukcinátok, benzolszulfonátok vagy maleinátok. Az I általános képletű vegyületek optikai: izomerjeik alakjában is előfordulnak. Ezeket az izomereket egymástól ismert módon szétválaszthatjuk. 30 A találmány szerinti vegyületeket a szokásos gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerekkel vagy hordozóanyagokkal összekeverhetjük, és például kapszulák alakjában beadhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható I általá-35 nos képletű vegyületekkel rokon vegyületeket ismertetnek a 65 07418 számú holland és a 68 04514 számú délafrikai közzétett szabadalmi bejelentések. Az azokban leírt vegyületek szerkezetük tekintetében és abban is különböznek az I általános képletű 40 vegyületektől, hogy az utóbbiak farmakológiai hatása lényegesen felülmúlja az ismert vegyületek hatását. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 45 1. példa 2-[(3-(2-Dimetilaminoetil)-j3-hidroxifenetil]-N-metilbenzamid (XII általános képletű vegyület) 50 Keverővel, csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel és gázbevezető csővel ellátott lombikba nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 40,4 g (0,28 mól) o-metil-N-metilbenzamidot és 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk. A lombikot ezután jeges 55 fürdőn 5° belső hőmérsékletre hűtjük. A keverést megindítjuk és 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 360 ml 1,6 mólos (0,616 mól) n-butillitium hexános oldatot, miközben a hőmérsékletet 8° alatt tartjuk. A kapott piros dilitiumsót további 1 óra hosszat 5°-on kever-60 jük, majd a lombikot szárazjég és aceton keverékébe 3
