164953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(3,4-dimetoxifenetil-amino)-3-(helyettesített fenoxi)-2-propanolok előállítására kardioszelektív béta-adrenerg blokkoló anyagok
164953 3 terjedhet. Az előnyös reakcióhőmérséklet. 80—120C°, az előnyös reakcióidő 12—20 óra; dolgozhatunk oldószer nélkül vagy oldószeres közegben. A terméket közvetlenül elkülöníthetjük szabad bázisként vagy savval történő kezeléssel savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A terméket szokásosan extrahálással távolítjuk el olyan szerves oldószert használva, amely a reakció során keletkezett sót nem oldja. Az eljárásnál alkalmazott kiinduló anyagokat különböző módon állíthatjuk elő. Egyik módszer abban áll, hogy valamely (V) általános képletű fenolt — e képletben Z jelentése a fentiekkel egyezik -epiklórhidrinnel reagáltatunk katalikus mennyiségű piperidin-hidroklorid jelenlétében, a kapott terméket klórhidrogénnel kezeljük és ily módon l-klór-3-(helyettesített-fenoxi)- 2-propanolt kapunk. A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely (IV) általános képletű l,2-epoxi-3-(helyettesített-fenoxi)propánt — e képletben Z jelentése megegyezik az előzőekben adott meghatározás szerintivel — a (III) képletű 3,4-dimetoxifenetilaminnal reagáltatunk. A reakciót szokásosan oldószer nélkül vitelezzük ki, kívánt esetben azonban oldószert is használhatunk. Alkalmas oldószerek példáiként rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt és etanolt; ketonokat, így dioxánt és tetrahidrofuránt; szénhidrogéneket, így benzolt és toluolt; klórozott szénhidrogéneket, így tetraklóretánt és etiléndikloridot és végül tercier amidokat, így N,N-dimetilformamidot és N-metil-2-pirrolidinont említünk. A reakcióban résztvevő anyagokat előnyösen közel ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk, de kívánt esetben az egyik reakciópartnert csekély feleslegben is használhatjuk. A reakció időtartama és hőmérséklete általában nem döntő. A reakciót általábában 0 C° és 150 C° között vagy oldószer használata esetén 0 C° és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő 10 perctől 24 óráig terjedhet; amennyiben hosszabb időt használunk, alacsonyabb reakcióhőmérsékleten dolgozunk. Előnyösen a reakció partnerek keverékét oldószer nélkül melegítjük 30 perctől 3 óra hosszáig 80 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten. A terméket szabad bázisként közvetlenül elkülönítjük vagy savval kezelve savaddiciós sóként kapjuk. Az eljárásnál szükséges kiinduló anyagokat különböző módszerek segítségével állíthatjuk elő. Egyik ilyen módszer abban áll, hogy valamely (Va) általános képletű nátriumfenolátot epiklórhidrinnel reagáltatunk és üy módon 1,2-epoxi-3-(helyettesítettf enoxi)-propánt kapunk. A találmány szerint előállított szabad bázisok különböző szervetlen és szerves savakkal savaddicós sókká alakíthatók. Gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók a következő savakkal állíthatók elő: klórhidrogén, brómhidrogén, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesáv, maleinsav, maionsav, tejsav és glukonsav. A szabad bázisok és sóformáik a pH 4 változtatásával egymássá átalakíthatók. Ezek a formák csak oldhatóságbeli tulajdonságaikban különböznek egymástól a leírásban megjelölt célokra egyébként egyenértékűek. 5 A találmány szerinti eljárás útján előállított vegyületek egyaránt létezhetnek vízmentes, valamint szolvatált, illetve hidratált alakban. A hidratált és a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel alkotott szolvatált formák a leírásban megjelölt célokra általá-10 ban egyenértékűek a vízmentes és nem szolvatált formákkal. Ezek a vegyületek ezenkívül létezhetnek racém-alakban, valamint optikailag aktív d- és lalakokban. A találmány szerinti eljárás útján előállított vegyü-15 letek gyógyászatilag értékes termékek. Ezek a vegyületek bétaadrenerg blokkoló hatású anyagok. E vegyületek különleges előnye az, hogy ezek kardioszelektív béta-adrenerg blokkoló anyagok, amely azt jelenti, hogy ezek a vegyületek sokkal hatásosabban blokkol-20 nak béta-receptorokat a kardiális szövetekben, mint más típusú szövetekben. E vegyületeknek, mint bétaadrenerg blokkoló anyagoknak a hatását oly módon állapítjuk meg, hogy megmérjük azt a képességüket, hogy milyen mértékben blokkolják vagy gátolják az 25 izoproterenolnak, egy adrenerg anyagnak, a hatását különböző szövetekben. A vizsgálat során Bristow és mtsai által a Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 171, 52-61 (1970), folyóiratban leírt módszereket követtük, de kísérleti szövetek-30 ként albino tengerimalac szívpitvar-szövetet és albino tengerimalac légcső-szövetet használtunk. l-[(3,4- dimetoxifenetil)-amino]-3-m-toliloxi-2-propanol, egy előnyös találmány szerinti vegyület, esetében a meghatározott értékek: KR(szívpitvar) = 1,4.10"8 ; 35 KB (légcső) = 3,6.10" 7 ; K ß (szívpitvar) (Kß/legcso)= = 26. A Kg (szívpitvar) (Kß /légcső) arány az a mérték, amelyhez mérten a béta-adrenerg blokkoló aktivitás kardioszelektív. Az o-Í3-[(3,4-dimetoxifenil)-amino]-40 2-hidroxipropoxi}-benzonitril, egy másik előnyös találmány szerinti vegyület, esetében a meghatározott értékek: KB (szívpitvar) = 1,2.10'8 ; K B (légcső) = 4,2.10"7 ; K B (szívpitvar) (K B /légcső) = 35. Értékes kardioszelektív béta-adrenerg blokkoló hatást észlel-45 tünk angina pectoris és szívarritmia, így tahikardia, kezelésénél anélkül, hogy egyéb szövetek általános béta-blokkoló hatása jelentkezne. A találmány szerinti vegyületek mind orális, mind parenterális beadás esetén hatásosak. Előnyösek azok a származékok, 50 amelyeknél Z m-rövidszénláncú alkilgyök. A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 55 . 40,1 g l-klór-3-m-toliloxi-2-propanol és 72,4 g 3,4-dimetoxifenetilamin elegyét 95—100 C°-on 18 óra hosszat melegítjük, utána lehűtjük, majd etilacetáttal összekeverjük. Az oldhatatlan 3,4-dimetoxifen-60 etiíarnin-hidrokloridot szűréssel elkülönítjük. A 2
