164953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(3,4-dimetoxifenetil-amino)-3-(helyettesített fenoxi)-2-propanolok előállítására kardioszelektív béta-adrenerg blokkoló anyagok

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. XII. 13. (PA-1153) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. XII. 14. (207,954) Közzététel napja: 1973. XII. 28. Megjelent: 1975. XI. 30. 164953 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 93/06, C 07 c 91/06 Feltalálók: HOLMES Ann vegyész, Ann Arbor, MEYER Robert Frederick, vegyész, Ann Arbor, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Parke, Davis et Company, Detroit, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás új l-(3,4-dimetoxifenetilamino)-3-(helyettesített fenoxi)-2-propanolok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új l-(3,4-dimetoxifen-etüamino)-3-(helyettesítetett-fenoxi) - 2 -propanolok és sóik előállítására. A 66/01430 sz. holland szabadalmi leírás a találmány szerinti aminoalkolokhoz hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet, szívarritmia kezelésére. A találmány szerinti 3,4-dimetoxifenil-aminovegyületek kiemelkedő kardioszelektív ß-adrenerg blokkoló hatást mutatnak a fenti vegyületekhez képest. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben Z rövidszénláncú alkoxi-csoportot, klóratomot, ciano-, hidroximetil-, acetil-, m-rövidszénláncú alkuvágy o-allil-csoportot jelent. A rövidszénláncú alku-csoportok előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. A rövidszénláncú alkoxi-csoportok előnyösen ugyancsak legfeljebb 4 szénatommal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános k é pletű 1 -halogén-3-(helyettesített-fenoxi)-2-propanolt - e képletben Z jelentése a fentiekkel egyezik, Hal pedig halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent - a (III) képletű 3,4-dimetoxifenetil-aminnal reagáltatunk. A kiinduló anyagoknak végtermékké való leghatásosabb átalakításához a reakcóit előnyösen valamely bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázisok példáiként az alkálifémhidroxidokat, így a nátriumhidroxidot és a káliumhidroxidot, alkálifémalkoxidokat, így a nátriummetoxidot és a káliummetoxidot, alkálifémkarbonátokat, így a nátriumkarbonátot és a káliumkarbonátot, tercier aminokat, így a trietilamint 5 és a tributilamint említjük. Az előnyös bázis azonban a feleslegben jelen levő 3,4-dimetoxifenetilamin, az egyik reakciópartner is lehet. A reakciót szokásosan oldószer nélkül vitelezzük ki, kívánt esetben azonban oldószert is alkalmazhatunk. Megfelelő oldószerek 10 példáiként rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt és etanolt; ketonokat, így acetont és metüetilketont; étereket, így dioxánt és tetrahidrofuránt; szénhidrogéneket, így benzolt és toluolt; klórozott szénhidrogéneket, így tetraklóretánt és etiléndikloridot; végül 15 tercier amidokat, így N,N-dimetilformamidot említünk meg. Az 1 -halogén-3-(helyettesített-fenoxi)-2-propanolt és a 3,4-dime toxifenetilamint ekvimolekuláris mennyiségben használjuk és legalább egy egyénérték-20 nyi bázist adagolunk, amely a reakció folyamán keletkező hidrogénhalogenidet semlegesíti. Amennyiben 3,4-dimetoxifénetilamint alkalmazunk bázisként, előnyös, ha ezt az anyagot két egyenértéknyi mennyiségben használjuk. Kívánt esetben az egyik reagens 25 csekély feleslegben alkalmazható a fent említett mennyiséghez képest. A reakcióidő és a reakcióhőmérséklet nem játszik döntő szerepet. A reakciót általában 50 C° és 200 C° vagy az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten vitelez-30 zük ki, a reakcióidő általában 4 órától 36 óráig 164953 1