164946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-helyettesített-kromonil-oxi)-2- hidroxi-3-(helyettesített-fenoxi)-propán-származékok előállítására

7 164946 8 l-(3-acetil-4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-(p-ciano-fenoxi)-propán (51. példa, intermedier az 52. és 53. példában). A IIc általános képletü vegyületek közül előnyösnek bizonyult az l-(3-bidroxi-4-acetll-fenoxi)-2-hidroxi-3-(p-ciano-fenoxi)-propán (54. példa, intermediet az 55. és 56. példában). Az I általános képletü vegyületek emlősökben anti-allergikus hatásúak, igy allergikus asztma, szénanátha és más, allergikus vagy anafilaktikus tünetek kezelésére hasznosithatók. Hatásukat közelebbről a 69., 70. és 71. példákban fogjuk ismertetni. Az 1 általános képletü vegyületek gyógyászati készítményekké alakithatók a gyógyszergyártásban általánosan használt hordozóanyagokkal. Igy szilárd vagy folyékony halmazállapotú készítmények állithatók elő inhalálás, beszedés, valamint intravénás vagy parenterális injektálás céljára. Asztma kezelésére a kompozíciókat célszerűen ugy állítjuk elő, hogy azok inhalálás utján legyenek alkalmazhatók. Igy a készítmények tartalmazhatnak vízben vagy alkalmas alkoholban szuszpendált vagy oldott l-(2-szubsztituált-kromonil-oxi)-2-hidroxi-3-(szubsztituált-fenoxi)-propánt, amely oldat vagy szuszpenzió hagyományos porlasztót használva aeroszolként használható. Másrészt a készítmények előállíthatók mint a hatóanyag szuszpenziója vagy oldata valamely ismert cseppfolyósított hajtógázban, nyomás alatt levő tartályba töltve. A gyógyászati készítmények tartalmazhatják a szilárd halmazállapotú hatóanyagot szilárd halmazállapotú hordozóanyaggal elkeverve, és az ilyen készítmények porinhaláló berendezésben használhatók. Elkészíthetők továbbá szublingválisan, orálisan vagy szájon keresztül szedhető tablettákként, rektálisan alkalmazható kúpokként, valamint intravénás injekciókként vagy infúziókként. A gyógyászati készítmények valamely I általános képletü hatóanyagon kivül tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, például más hörgőtágitókat. Az utóbbiak lehetnek például úgynevezett ß-adrenergikus típusúak, igy az izo- vagy orciprenalin, a salbutamol, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik használhatók. A gyógyászati készítmények általában 0,1-10 suly%-ban tartalmaznak I általános képletü hatóanyagot. Ha salbutamolt vagy izo- vagy orciprenalin-szulfátot használunk, a készítmények célszerűen 0,1-5 suly%-ban tartalmazzák az említett hatóanyagokat. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa l-(2-Acetil-3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxl-3-fenoxi-propán. 15,2 g 2,6-dihidroxi-acetofenon, 15,0 g fenil-glicidil-éter és benzil-trimetil-ammónium-hidroxid (40%-os oldatából 5 csepp) 75 ml 2-etoxi-etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott csapadékot éterrel mossuk. Vizes etanolból végzett átkristályositás eredményeképpen 19,0 g l-(2-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-fenoxi-propánt kapunk citromsárga tukristályok formájában. A termék olvadáspontja 100,5-101,5 C°. Elemzési eredmények a CiyHjgOg képletre: számított: C = 67,6%; H= 6,0%; talált: C = 67,4%; H= 6,0%. 2. példa l-(2-Karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-3-fenoxi-propán. 12,08 g l-(2-acetil-3-hidroxi-fenoxi)~2-hidroxi-3-fenoxi-piopán 30 ml dietil-oxaláttal készült oldatát nátrium-etilát benzolos szuszpenziójához adjuk, az utóbbit 6,0 g fémnátriumból és 60 ml etanolból készítjük, majd 100 ml benzolban szuszpendáljuk. A kapott elegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és éterbe öntjük. A kicsapódott sárga csapadékot öszszegyüjtjük, éterrel mossuk, és megszárítjuk. Ezt követően a csapadékot 80 ml jégecet és 30 ml koncentrált sósav elegyéhez öntjük, és az igy kapott reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet keverés közben 1 liter hideg vizbe öntjük. A kicsapódott gumiszerüen nyúlós anyagot vízzel mossuk, a vizet dekantaljuk, és a terméket ecetsavval eldörzsölve megszilárdulásra késztetjük. Ecetsavból végzett átkristályositás során 7,0 g l-(2-kaboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-3-fenoxi-propánt kapunk fehér por formájában, melynek olvadáspontja 88-90 C°. Elemzési eredmények a CjgHj^Oy.3/2 H2

0 képletre: számított: C = 59,5%; H'= 4,9%; talált: C = 59,4%; H = 4,9%. 3. példa l-(2-Karbetoxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-3--fenoxi-propán. 10,0 g l-(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-3-fenoxi-propán, 5 ml etanol, 100 ml benzol és 5 csepp koncentrált kénsav elegyét visszafolyatő hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, amikor is a reakció során képződött vizet vizelválasztó feltétben összegyűjtjük. A lehütött reakcióelegyet ezután telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizzel mossuk. A benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és igy viszkózus olajként l-(2-karbetoxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-3-fenoxi-propánt kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4