164941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
11 164941 12 lát, aminők, mint dimetilanilin, piridin, kollidin vagy kinolin alkalmazhatók; oldószerként pl. benzol, toluol, ciklohexán, metanol, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy terc-butanol alkalmasak e reakció lefolytatására. A bázisként alkalmazott aminők feleslege egyúttal oldószerül is szolgálhat. Ha az E helyettesitők egyike hidroxilcsoportot képvisel, akkor vizlehasitószerként előnyösen foszforoxiklorid, polifoszforsav, hangyasav, perklórsav, ecetsavanhidrid, tionilklorid, foszforpentaklorid, molekuláris szűrők, zsugoritott alumíniumoxid, valamint más dehidratizáló hatású oxidok, mint sziliciumdioxid, továbbá káliumhidrogénszulfát alkalmazhatók. Oldószer hozzáadása előnyös lehet. A vizlehasitás savas katalízissel, a képződő viz azeotrop desztilláciőval való eltávolítása közben is történhet. Az alkil-, ácil-, arkilszulfonil-, alkilszulfoniloxi- vagy amino-csoportok eltávolítása hasonló reakciókörülmények között történhet. Szulfonsavcsoportok, mint mezilát- vagy tozilát-csoportok eltávolítása kiméletes reakciókörülmények között, dimetilformamiddal vagy dimetilszulfoxiddal alkálifém-karbonátok, mint litiumkarbonát vagy pedig káliumacetát jelenlétében történő forralás utján hajtható végre. Az ammónia lehasitása már a megfelelő aminovegyületek, különösen a 4-amino-származékok sóinak melegítése utján végbemegy. A dezaminálás történhet, a fenilmustárolajjal való reagáltatás utján előállítható feniltiokarbamid-származékok pirolizise utján, vagy pedig enzimes utón is. A (X) általános képletü vegyületekből a HE általános képletü molekula lehasitása általában 0 C° és 250 C° közötti, előnyösen 50 C° és 2TJ0 C° közötti hőmérsékleten, 10 perctől 4 napig terjedő reakcióidővel hajtható végre. Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely (XI) általános képletü tetrahidro-l,3-oxazint savval, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, jódhidrogénsavval, kénsavval vagy perklórsavval kezelünk. Ezt a reakciót előnyösen a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forrpontjáig terjedő, különösen 60 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, vizes vagy vizesalkoholos közegben folytathatjuk le; a reakció általában 1 órától 14 napig terjedő idő alatt megy teljesen végbe. Enyhébb reakciókörülmények (pl. hig sav, mint 20%-os sósav és rövidebb reakcióidő) alkalmazása esetén (I) általános képletü 4-piperidinolok (B1 = H, ß2= -OH) képződnek, ezek azonban könnyen dehidratizálhatók a megfelelő3,4--dehidro-piperidinekké, vagyis a B és B^ helyén egy további -C-C- kötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületekké. Túlnyomórészt (vagy kizárólag) ez utóbbiak különíthetők el az erélyesebb reakciókörülmények között, pl. tömény sósavval 100 C° hőmérsékleten lefolytatott reakció utján kapott reakcióelegyből. A (XI) általános képletü kiinduló anyagok előállítása pl. oly módon történhet, hogy alfa-metilsztirolt, illetőleg ennek a fenilgyürüben helyettesitett származékait 2 mól formaldehiddel és 1 mól Z-A-NH2 általános képletü aminnal reagáltatjuk; az így kapott reakcióelegyet közvetlenül savval is kezelhetjük, amikor is a képződött (XI) általános képletü vegyületeket nem különítjük el. Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely előtermékből indulunk ki, amely hidrogénatomok helyett vagy egyébként egy vagy több redukálható csoportot és/vagy JjC=C^ és/vagy ^C=N- kettőskötést és/ vagy — C=C- hármaskötést tartalmaz, és ezt, előnyösen -80 C° és +250 C° közötti hőmérsékleten, legalább egyfajta, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében valamely redukálőszerrel kezeljük. Redukálható (hidrogénnel helyettesíthető) csoportként különösen klór-, brőm- vagy jódatomok, N-oxi-, epoxi- vagy karbonilcsoportokban levő oxigénatomok, tiokarbonil-csoportok kénatomja, hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportok, szénhidrogéngyökökkel helyettesitett hidroxilcsöpörtök, hasonlóképpen helyettesitett merkapto- vagy aminocsoportok, N-benzilcsoportok jöhetnek tekintetbe. Elvileg egyaránt lehetséges mind a csupán egy ilyen csoportot illetőleg telítetlen kötést, mind az egymás mellett két vagy több ilyen csoportot vagy telítetlen kötést tartalmazó vegyületek reduktív átalakítása a megfelelő (I) általános képletü vegyületté. Erre a célra előnyösen katalitikusan aktívált vagy naszcens hidrogént vagy komplex fémhidrideket alkalmazunk redukálószerként, de lefolytatható a redukció Clemmensen vagy Wolff-Kishner redukciós módszere szerint is. A fenilgyürün vagy a Z csoportban jelenlevő gyürün helyettesitőként jelenlevő vagy láncbeli klór- vagy brómatomok eltávolítása és hidrogénre való kicserélése pl. katalitikus hidrogenolizissel vagy kémiai redukáló szerek segítségével történhet. Előállíthatók továbbá az (I) általános képletü vegyületek_ a (XII) általános képletü piridiniumsók - ahol An valamely aniont, előnyösen Cl vagy Br aniont képvisel, míg a többi általános jel jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - adott esetben több lépésben, előbb nátriumbórhidriddel a megfelelő 3,4-dehidro-piperidinné, majd katalitikus hidrogénezéssel a kívánt végtermékké, vagy egy lépésben, katalitikus hidrogénezéssel történő redukálása utján is. Az olyan vegyületek, amelyek a piperidin-gyürüben vagy az alkilénláncban aldehid-ammónia-, keto- vagy amid-csoportot illetőleg laktámcsoportot tartalmaznak, szintén átalakíthatók redukció utján (I) általános képletü vegyületekké. így pl. a (Illa) általános képletnek megfelelő 4-aril-piperidinek a Z-CmH2 m -COHal általános képletü savhalogenidekkel (amelyek adott esetben az alkilénláncban egy vagy több kettőskötést tartalmazhatnak) való reagáltatás utján a megfelelő amidokká alakithatók át, majd ezek karbonilcsoportját komplex hidridekkel, mint litiumaluminiumhidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-étoxi)-aluminiumhidriddel, az adott esetben jelenlevő kettőskötéseket pedig katalitikus hidrogénezéssel redukálhatjuk. A Z-CO-R általános képletü ketonok (e képletben R egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő molekula maradékát képviseli) előállíthatók pl. a Z-CN általános képletü nitrileknek M-R általános képletü szerves fémvegyületekkel 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
