164938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidilidén-, piperidilidén- és hexahidroazepinilidén-karbamid származékok előállítására

3 164938 4 etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, met-' oxi-, etoxi-, propoxi-csoportot vagy hasonló csoportokat értünk. A "halogénatom" megjelölésen bróm-, fluor-, jód- és klór-atomot értünk. Azokat az (I) általános képletU pirrolidilidén-, piperidilidén- és hexahidroazepinilidén-karbamidszármazékokat, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, ugy állithatjuk elő', hogy a megfelelő (II) általános képletU 2-imino-pirrolidin-, 2-imino-piperidin- vagy 2-imino- hexahidroazepin-származékokat - ahol R, R, és n jelentése a fenti - (III) általános képletU fenil- vagy naftil-izocianátokkal reagáltatjuk - ahol Ar jelentése a fenti. A reagenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót hidroxil-csoportot nem tartalmazó oldószerben, például aromás szénhidrogénekben (igy benzolban, toluolban vagy xilolban), éterekben (igy dioxánban, dletiléterben vagy tetrahidrofuránban), halogénezett szénhidrogénekben (igy metilénkloridban vagy kloroformban) vagy hasonló oldószerekben végezzük. A reakciósebesség fokozásához rendszerint nincs szükség külső melegítésre. A fenti reakciót az (A) reakciővázlaton szemléltetjük. Azokat az (I) általános képletU vegyületeket, ahol R„ rövidszénláncu alkil-csoportot jelent, ugy állithatjuk elő, hogy a (II) általános képletU vegyületeket - ahol R, R-, és n jelentése a fenti -(IV) általános képletU karbamoilhalogenidekkel -ahol Ar jelentése a fenti, R2 rövidszénláncu alkilcsoportot és Hal halogénatomot jelent - acilezzúk. 1 mőlekvivalens (IV) általános képletU vegyülethez előnyösen 2 mőlekvivalens (II) általános képletU vegyületet adunk; ekkor a (II) általános képletU vegyület fölösleges savmegkötőként szerepel. A reakciót előnyösen nem-poláros oldószerben, például a korábban felsorolt anyagokban hajtjuk végre, a hidroklorid-só ugyanis ilyen körülmények között rendszerint kiválik az elegyből, és szűréssel könnyen elkülöníthető. Az ÍI) általános képletU karbamidvegyületet, amely rendszerint oldatban marad, ismert módszerekkel különitjük el, például ugy, hogy az oldószert lepároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerekből átkristályositjuk. Az acilezési reakciót a (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (II) általános képletU 2-imino-(tetra-, penta-és hexa)-metiléniminek legnagyobb része ismert vegyület. A még uj (II) általános képletU vegyületeket könnyen előállíthatjuk az (V) általános képletU .savaddiciós sókból - ahol R, R, és n jelentése a fenti, mig HX savat, például sósavat, brómhidrogénsavat, fluorbórsavat vagy hasonló vegyületet jelent. Az (V) általános képletU sók előállítását a 14. példában ismertetjük részleteiben. Az (V)általános képletU sókból lúgos kezeléssel szabadithatjuk fel a bázist. Reagensként alkálifém- vagy afkáliföldfém-.hidroxidokat vagy -karbonátokat vagy hasonló vegyületeket, előnyösen erős lúgot, például 10-50%-os nátriumhidroxidoldatot alkalmazunk, A reakciót célszerűen aprotikus oldószerben, például benzolban vagy éterben hajtjuk végre. Az elegyhez rendszerint csekély mennyiségű vizet is adunk. A (II) általános képletU vegyületek az aprotikus oldószerben oldva maradnak. Ezt az oldatot közvetlenül felhasználhatjuk a korábban ismertetett reakcióhoz, a víznyomók eltávolítása érdekében azonban az oldatot előzetesen száritőszerrel, például káliumkarbonáttal kezeljük. Viz jelenlétében ugyanis a (III) általános képletU izocianátok a (C) reakcióvázlaton feltüntetett módon dimerizálódhatnak. A (III) általános képletU fenilizocianátok legnagyobb része ismert vegyület; az uj vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. A (III) általános képletU fenilizocianátok előállítását többek között K. Inukai és Y. Maki módszerével [Kogyo Kagaku Zasshi 67 (5), 807-809 (1964) és 70 (4), 491-494 (1967)]vagy G. Lombardino és C. F. Gerber módszerével [j. Med. Chem. 7, 101 (1964)] végezhetjük. Ezzel az eljárással állithatjuk elő például a 68-70 C°-on olvadó 2, 6-dibróm-fenilizocianátot, a 84-88 C°-on olvadó 3, 5-dikIór-fenilizocianátot, a 32-35 C°-on olvadó 2, 6-dimetoxi-fenilizocianátot, valamint a 3,4-dimetoxi-fenilizocianátot, a 3,4,5-trimetoxi-fenilizocianátot és a 3-trifluormetllfenilizocianátot. A (IV) általános képletU karbamoilkloridokat J. A. Aeschlimann módszerével (2 449 440 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leirás) állithatjuk elő. Ezt az eljárást, amelynek során egy HNR„Ar általános képletU anilin-vegyületet (ahol Ar jelentése a fenti és R2 rövidszénláncu alkil-csoportot jelent) fölöslegben vett foszgénnel reagáltatunk, a (D) reakcióvázlaton szemléltetjük. Az (I) általános képletU uj vegyületek értékes CNS-depresszáns aktivitással rendelkeznek. A laboratóriumi állatokon végrehajtott farmakológiai kísérleteket és azok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. "A" kísérlet: A szorongásgátló hatást a D. L. Margules és L. Stein [Psyhopharmacologia (Berlin) 13, 74-80 (1968)] által módosított Geller-módszerrel [psychosomatic Medicine, 267. oldal (1962)], kiadó: J. H. Nadine és J. H. Moyer, Lea and Feblger, Philadelphia határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületet 10-25 mg/kg-os napi dózisban, intraperitoneális injekció formájában patkányoknak adjuk be, és 5 egymást követő napon át naponta vizsgáljuk a szorongásgátló hatást. A vizsgálat során figyelemmel kísérjük, hogyan változik az állatok "jutalmazó" és "büntető" ingerkeltésre adott reakciója a hatóanyag beadása után. Éhes patkányokat arra tanítunk be, hogy egy rud megnyomásával táplálékhoz jussanak. A patkányok felé átlagban két percenként egyszer egy tejjel töltött edényt nyújtunk. 12 perces beidegzés után a rudat három percre feszültség alá helyezzük (az áramot a ketrec rácsán keresztül vezetjük), és igy az állatok a rud megnyomásakor egy "jutalmazó" ingeren kívül egy "büntető" ingert (0,2* milliszekundumlg tartó 0,5-3,5 tnilliamper intenzitású áramütés) is érzékelnek. Az állatokat 4-6 periódusban váltakozva éri "jutalmazó", illetve "jutalmazó" és "büntető" inger (az előző esetben az állatok csak tejet kapnak, mig az utóbbi esetben az állatok a rud megnyomásakor áramütést is éreznek). A kontroll-kiserletekben az állatoknak naponta 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2