164926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-nitro-imidazol származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VII. 28 Olaszországi elsőbbsége: 1971. VII. 30 (42978 A/71) Közzététel napja: 1973. XII. 28. Megjelent:! 975. XI. 30. (LE-664) 164926 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 49/36 Feltalálók: CAVALLERI Bruno vegyész, Milánó, LANCINI Giancarlo vegyész, Pavia, Olaszország Tulajdonos: Gruppo Lepetit S. p. A., Milánó, Olaszország Eljárás 2-nitro imidazol származékok előállítására A találmány tárgya eljárás 2-nitroimidazol származékok előállítására, Különösen olyan 2-nitroimidazol származékokra vonatkozik az eljárás, amelyeknek I. általános képletében az R jelentése kisszénatomszámu alkil-gyök, és Y jelentése -CH2OH, 5 -CHO, CH3-CO-, vinil-, stiril- vagy formtlvinilgyök. A kisszénatomszámu alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatommal rendelkező alifás láncot jelent. Általában az eddig ismert nitro-imidazol vegyü- 10 letek aktivitása lényegében a véglényekre korlátozódik, mig hatásuk a baktériumokra és gombákra viszonylag mérsékelt. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek széles aktivitás spektrummal 15 rendelkeznek, a Gram-pozitiv, Gram-negativ baktériumokat, gombákat és véglényeket is beleértve. Különösen aktivak Clostridium perfringens, Salmonella typhi, Pseudomonas aerugionsa, Diplococ- 20 cus pneumoniae, Streptococcus hemolyticus, E. coli és Mycobacterium tuberculosis kórokozókkal szemben, mivel már 0, 5-20 #"*/ml koncentrációban ezen mikroorganizmusok növekedését in vitro gátolják. A vegyületek marhaszérum jelenlétében is aktivak. 25 Reprezentatív kisérletben bizonyítottuk, hogy az 1. példa szerinti vegyület mintegy 30 mg/kg dózissal perorális an aktiv volt olyan egereknél, amelyeket Trichomonas vaginalis-szál fertőztünk. A biológiai aktivitás alacsonyabb toxicitással 30 párosul, mivel a per os LD50 érték egereknél általában 400 mg/kg feletti. A találmány szerinti vegyületek értékes közbülső termékek az uj, farmakolőgiailag hatásos 2-nitroimidazolok előállításához. A találmány szerinti vegyületeket ugy állítjuk elő, hogy az l-alkil-5- (2-klóretil)-2-nitro-imidazolt erős bázissal, például alkálihidroxiddal, tercier aminnal.alkálialkoxiddal, vagy alkálifémamiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, amikoris a megfelelő 1-(kisszénatomszámu )-alkil-5-vinil-2--nitroimidazolt kapjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként a helyettesitett vinilszármazékok is alkalmazhatók. így például előnyös módon alkalmazhatók azok a vinil-származékok, amelyeket l-(kisszénatomszámu)-5-metil-2-nitroimidazolok és alifás, aromás és heterociklusos aldehidek kondenzálásával állitanak elő erős bázisok jelenlétében. E vinilvegyületek kálium perm anganátos oxidálásával semleges oldatban, vagy ozmiumtetroxiddal a megfelelő 5-(l,2-dihidroxietil)-helyettesitett vegyületeket állithatjuk elő, amelyek az ezt követő oxidáló kezelés után aldehiddé alakithatók át. Ez utóbbi lépéshez oxidálószerként a nátriumperjodát és az ólomtetraacetát felel meg. Az 1. sz. reakció-vázlaton az eljárás egyes lépéseit mutatjuk be, a képletekben az X hidrogénatomot, vagy aril-gyököt jelent. Alternativ módon a 2-nitro-imidazol 5-vimlszár-164926 1