164914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
1649 3 savakkal [pl. oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, citrátok, benzoátok, ß-n&itoátok, adipinátok vagy 1, l-metilén-bisz-(2-hidroxi-naftoátok)] vagy szintetikus savas gyantákkal (pl. szulfonált polisztirol-gyantákkal [pl. "Zeo- 5 Karb" 225 (a Zeo-Karb szó védjegy)] képezett sók lehetnek. Előnyösek azok az (I) általános képletii alkanolamin-származékok és savaddiciós sóik, melyekben pj- jelentése izopropü- vagy tercier butil-csoport 10 és Á jelentése vinilén-csoport. Az (I) általános képletii vegyületek különösen előnyös képviselője az alábbi származék: l-(2- /3-ciano-vinil-fenoxi)-3-terc.butilamino-2--propanol és savaddiciós sói. 15 Az (I) általános képletii vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás egyik változata szerint oly módon állithatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletii vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és X jelentése ^ \u -UH—^^2 vagy -CHOH-CH2 Y általános képletü csoport, ahol Y jelentése halogénatom) vagy X mindkét fenti jelentésének megfelelő (II) általános képletu vegyületek keverékét valamely NH2RI általános képletu 25 aminnal reagáltatjuk (ahol R^jelentése a fent megadott). Y jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. A reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük el, az átalakulást azonban melegitéssel gyorsíthatjuk, il- 30 letve teljessé tehetjük (pl. 90-110 C°-on). Atmoszférikus vagy nagyobb nyomáson dolgozhatunk, igy pl. oly módon járhatunk el, hogy a reakcióelegyet zárt berendezésben melegítjük. A reakciót higitóvagy oldószerben végezhetjük el; e célra pl. me- 35 tanolt, etanolt vagy az NH2R1 általános képletu amin (ahol R jelentése az előzőkben megadott) feleslegét alkalmazhatjuk. Az eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat a megfelelő fenol- és epihalogénhidrin (pl. epi- 40 klőrhidrin) reakciójával állithatjuk elő. A kiindulási anyagokat izolálhatjuk vagy izolálás nélkül in situ is felhasználhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik változata szerint az A helyén vinilén-csoportot 45 tartalmazó (I) általános képletü alkanolamin-származékokat oly módon állithatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet (ahol R* jelentése az előzőkben megadott) az NC-CH2-COOH képletü vegyülettel reagáltatjuk. 50 A reakciót higitó- vagy oldószerben (pl. piridinben) végezhetjük el. Magasabb hőmérsékleten (pl. 90-110 C°-on) dolgozhatunk. A reakciót szerves bázis (pl. piperidin) jelenlétében hajthatjuk végre. 55 Az (I) általános képletü alkanolamin-származékokat a szokásos módon megfelelő savval történő reagáltatással savaddiciós sókká alakítjuk. Az (I) általános képletü vegyületek /S-adrenerg blokkoló hatása macskákon az izoprenalin által elő- 60 idézett tachycardia blokkolásával igazolható. E tesztben az (I) általános képletü vegyületek hatékonysága ED5Q = 4 és 30 közötti érték, mig a Propanolol hatása EDTM = 62. Az l-(2-ß-cianovinil-fenoxi)-3-terc-butilamino-2-propanol EDJQ 65 4 értéke 4,8. Az (I) általános képletü vegyületeknek macskákon és patkányokon hatásos dózisai nem mutatnak toxicitást. Az (I) általános képletu vegyületeket és savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmas higitó- vagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injekciós vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, hintőpor, spray vagy aeroszol alakjában készithetjük ki. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletu alkanolamin-származékon kivül adott esetben egy vagy több gyógyászatilag hatásos további komponenst is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi anyagok alkalmazhatók: szedativ szerek (pl. fenobarbiton, meprobamát és klőrpromazin); értágitők (pl. glicerintrinitrát, pentaeritrittetranitrát és izoszorbid-dinitrát); diuretikumok (pl. klórtiazid); vérnyomáscsökkentő szerek (pl. rezerpin, betanidin és guanetidin); miokardiális depresszánsok (pl. kinidin); Parkinson-betegség kezelésére szolgáló szerek (pl. benzhedrol); kardiotóniás szerek (pl. digitális készítmények); szimpatomimetikus hörgtágitók (pl. izoprenalin, orciprenalin, adrenalin és efedrin). Az (I) általános képletu vegyületeket a humángyógyászatban pl. szívbetegségek (pl. angina pectoris és cardialis arrythmia) kezelésére alkalmazhatjuk. A teljes napi dózis orális adagolás mellett kb. 25-1200 mg, előnyösen 200-600 mg, 6-8 órás időközökben adagolva. A teljes napi dózis intravénás adagolás esetében kb. 1-40 mg, előnyösen 5-25 mg. Orális adagolás esetén előnyösen 25-200 mg, célszerűen 100 mg hatóanyagtartalmu tablettákat vagy kapszulákat alkalmazhatunk. Intravénás adagoláshoz előnyösen 0,05-1 suly/tf %, különösen 0,2 suly/tf % (I) általános képletu alkanolaminszármazékot vagy nem-toxikus savaddiciós sóját tartalmazó steril vizes oldatokat alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,5 g l-g-(jS-ciano-vinil)-fenoxí]-3-klőr-2-propanol, 25 ml terc-butilamin és 25 ml n-propanol oldatát 5 órán át 95-100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ml kloroform és 100 ml 20%-os vizes sósav között megosztjuk. A vizes savas réteget elválasztjuk, vizes nátriumhidroxid-oldattal meglugositjuk és 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett extraktokat szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 90 cm x 2,5 cm méretű szilikagél kromatografáló oszlopra visszük fel ("Florisil"a "Florisil" szó védjegy), majd az oszlopot egymásután kloroformmal, 1:1 térfogat-arányú kloroform/etilacetát eleggyel, etilacetáttal és 80:15:5 térfogatarányu etilacetát-etanol-trietilamin elegy-2
