164909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(rövidszénláncú)- alkiltio- 4-hidroxi- 5-amino-pirimidin- 6-karbonsavamidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971.. XII. 16. Japáni elsőbbsége: 1971.11.17. (6755/1971) Közzététel napja: 1973. XII. 28. Megjelent: 1975. X. 31. ([A-651) 164909 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/36 Feltalálók: MURAKAMI Masuo vegyész, Tokió, KATSUNO Keishi vegyész, Tokió, INUKAI Noriyoshi vegyész, Tokió, ISHII Yasuo vegyész, Tokió, ISHn Yoshio vegyész, Saitama-ken, UDA Mitsuru vegyész, Tokió, Japán Tulajdonos: Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. cég, Tokió, Japán Eljárás 2(rövidszénláncú)-alkiltio-4hidroxi-5-amino-pirimidin-6-karbonsavamidok előállítására í A találmány tárgya uj eljárás az (V) általános képletü 2-(rövidszénláncu)-alkiltio-4-hidroxi-5-amino-pirimidin-6-karbonsavamidok előállítására - ahol R3 jelentése rövidszénláncu alkü-csoport. Az (V) általános képletíi vegyületek az (I) képletíi 4,8-dihidroxi-2, 6-dimerkapto-pirimido[5,4-dJpirimidin és ennek révén a 2,6-bisz-dietanolamino-4,8-dipiperidino-pirimido[5, 4 -qpirimidőn (Dipyridamole) előállításának értékes közbenső termékei. 10 Az utóbbi vegyületet a gyógyászatban koronária-tágitóként alkalmazzák. Az (V) általános képletü vegyületeket a találmány szerinti eljárással ugy állitjuk elő, hogy pirimidin-gyürüt alakitunk ki, és a kapott (IV) álta- 15 lános képletü vegyületeket - ahol Rn jelentése a fenti - halogénezzlik, majd ammóniával reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás uj vonása, hogy a pirimidin-gyürü és az a mid-csoport kialakítását egy lépésben végezzük, (II) általános képletü oxál- 20 ecetsav-észterek - ahol Rj és R2 rövidszénláncu alkil-csoportot és M alkálifématomot jelent - és (III) általános képletü S-(rövidszénláncu)-alkil-izotiokarbamidok - ahol R3 jelentése a fenti - ammónia jelenlétében végrehajtott reakciójával. 25 Az (V) általános képletü vegyületekhez vezető ismert, négylépéses szintézist az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. E szintézis első lépésében [Organic Chemistry 4661(1955)] oxálecetsav-dietilészter-nátriumsót S-metilizotiokarbamiddal rea- 30 gáltatnak, és így 48%-os hozammal kapják a 2--metlltio-4-hidroxi-piri midin- 6- karbonsavat. Ezt a vegyületet a szintézis további lépéseiben (29666/70 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés) 75%-os hozammal a megfelelő metilészterré alakítják, a kapott metilésztert az 5-ös helyzetben 90%-os hozammal brómozzák, majd a kapott 5--bróm-vegyületet ammóniával reagáltatva 79%-os hozammal kapják az (V) általános képletnek megfelelő 2-metiltio-4-hidroxi-5-amino-pirimidin-6--karbonsavamidot. Az ismert eljárással tehát a 2-metiltio-4-hidroxi-5-amino-pirimidin-6-karbonsavamid négy lépésben, mindössze 26,6%-os összhozammal állitható elő. A találmányunk szerinti eljárás azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ha a (II) általános képletü oxálecetsavészterek és a (III) általános képletü S-(rövidszénláncu)-alkil-izotiokarbamidok reakcióját ammónia jelenlétében hajtjuk végre, közvetlenül a (IV) általános képletü 2-(rövidszénláncu>-alkiltio-4-hidroxi-pirimidin-6-karbonsavamidokhoz jutunk, amelyeket halogénezéssel és azt követő ammóniás kezeléssel alakithatunk át a kivánt (V) általános képletü vegyületekké. A találmány szerinti eljárást a (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert módszerrel szemben az, hogy eggyel kevesebb re.akciólépést igényel, és 36-52%-os összhozammal 164909 1