164903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására 1-hidroxi- benztriazol- származékok jelenlétében
13 164903 3. táblázat 14 Z-Val-Val-OMe előállítása Szám Mőd-Adalékanyag Hozam % op. C 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 A A A A A B A B A B A B A B A A A A A A A A A A B A A B B mőlekv. mőlekv. mólekv. mólekv. mólekv. 1 mólekv. 2 mólekv. 1 mólekv. 2 mólekv. 1 mólekv. 2 mólekv. 1 mólekv. 2 mőlekv. 1 mőlekv. mólekv. mólekv. mőlekv. mőlekv. mőlekv. mőlekv. mőlekv. mőlekv. 1 mőlekv. 2 mőlekv. 1 mólekv. adalékanyag 2 mólekv. 2 mólekv. 1,1 mőlekv. l-bidroxi-6-benztriazol-szulfonsavdietilamid 1 -hid roxi- 6-benztriazol-szulfonsavmetilamid l-hldroxi-6-benztriazol-szulfonsavamid l-hidroxi-6-trifluormetil-benztriazol l-hidroxi-6-metoxi-benztriazol 1 -hidroxi-6- metoxi-benztriazol 1 -hidroxi-5- metoxi-benztriazol 1 -hidroxi- 5- metoxi-benztriazol 1-hidroxi-5, 6-dimetil-benztriazol 1-hidroxi-5, 6-dimetil-benztriazol 1 -hidroxi-4- metil-benztriazol 1 -hidroxi-4-metil-benztriazol 1-hidroxi-5-metil-benztriazol 1-hidroxi-5-metil-benztriazol 1-hidroxi-6-nitro-benztriazol 6-klőr-l-hidroxi-benztriazol 5-klőr-l- hid roxi-benztriazol 5, 6-diklőr-l-hidroxi-benztriazol 6-brőm-l -hid roxi-benztriazol 4-klór-1-hidroxi-7-metil-benztriazol 6-klőr-l-hidroxi-5-metil-benztriazol 1 -hidroxi-6- metil- 5-benztriazol-karbonitril 1 -hidroxi-benztriazol 1 -hidroxi-benztriazol 1 -hidroxi-benztriazol nélkül N-hidroxi-szukcinimid N-hidroxi-szukcinimid N-hidroxi-szukcinimid 90,5 97-100 96,1 99-102 90,5 100-102 90,5 94-97 65,9 98-101 79,0 103-104 80,0 107-109 83,5 98-100 98,8 98-100 93,3 102-103 82,4 103-105 68,6 102-103 79,6 104-105 71,5 104-105 90,6 93-95 96,0 93-98 90,6 97-100 93,3 93-97 90,5 100-102 80,0 96-99 91,0 95-99 66,0 103-106 82,4 92-103 93,4 99-102 90,7 103-107 70,0 99-107 68,7 76-82 72,8 74-85 81,0 82-86 2. Z-Phe-Phe-OCH3 1,2 g (5 mmol) H-Phe-OCH3. HCl-ot 20 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, 0,7 ml (5 mmol) N-etil-morfolint adunk hozzá, és 5 percig keverjük. Ezután az elegyhez 2,1 g Z-Phe-OBT-t adunk, és éjszakán át keverjük. Másnap a csapadékot kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és a II. 1. példában leirt módon dolgozzuk fel az oldatot. 2.15 g (91%) terméket kapunk, op.: 148-150 C°, [°y02= -17,95° (c = 2, dimetilformamidban). 3. Z-Phe-Val-OCH3 0,9 g (5 mmól) H-Val-OCH3> 0,7 ml N-etil-morfolin és 2,1 g Z-Phe-OBT elegyét az V. 2. példában leirt módon reagáltatjuk. 1,95 g (94,5%) terméket kapunk, op.: 110-112 C°. 45 50 A terméket 20 g bázikus alumíniumoxid on (Woelm, I. aktivitási fok) kromatografáljuk. ^1,7 g (82,5%) terméket kapunk, op.: 111-113 C° [oC]?^= = -8,9° (c = 2, dimetilformamidban). Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. 4. A Z-Phe-Val-OCH3 szintézisének kinetikai vizsgálata 5 ml 0 C°-ra hűtött abszolút tetrahidrofuránban 115,2 mg (1 mmól)N-etil-morfolint oldunk. Az ol-55 dathoz 184 mg (1,1 mmól) H-Val-OCH3 .HCl-ot, majd keverés közben 458 mg (1,1 mmól) Z-Fhe-OBT-t illetve 436 mg (1,1 mmől) Z-Phe-OSu-t adunk. Az elegyet 0 C°-on keverjük, és a reakciót időközönként 10 ml 0,1 n sősavoldat hozzáadásával leállítjuk. A szabad sósavat 0,1 n nátriumhidroxiddal, üvegelektród felhasználásával potenciőmetrikusan titráljuk. A 0,1 n nátriumhidroxid --oldat fogyása arányos a peptid hozamával. A kinetikai vizsgálat eredményeit azl. ábrán tüntetjük fel. 60 65 7
