164903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására 1-hidroxi- benztriazol- származékok jelenlétében
29 164903 30 ot, 12,8 ml N-etilmorfolint (0,1 mól), végül 22 g DCC tetrahidrofuránnal készitett hideg oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szlirletet a II. 1. példában leirt módon feldolgozzuk. A maradékot etilacetátban bázikus alumíniumoxid on (Woelm, I. aktivitási fok) kromatografáljuk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk. 44,85 g (96,6%) olajos konzisztenciájú terméket kapunk. A terméket a VI. 8. példában leirt módon metanolban katalitikusan hidrogénezzük. Olajos dipeptidészter-hidrokloridot kapunk, hozam: 34,8 g (95 mmól). A kapott olajos terméket, 21,2 g (95 mmól) Z-Ala-OH-ot és 26,6 g (190 mmól) 1--hidroxi-benztriazolt 200 ml DMF-ban oldunk. Az oldathoz 0 C°-on 12,2 ml (95 mmól) N-etil-morfolint és 20,9 g DCC DMF-dal készitett hideg oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a csapadékot kiszűrjük, és a szürletet a II. 1. példában leirt módon feldolgozzuk. A maradékot tetrahidrofuránban bázikus alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. 40 g (a Z-Leu-OH-rászámítva74,7%) terméket kapunk, op.: 96-98 C°, [f*-]2} 251 " 51 > 4 ° (c = 2, metanolban). k) Z-Ala-Leu-GluíOBu^-OH 100 ml dioxán és 16 ml viz elegyéhez 15,85 g (28,65 mM) Z-Ala-Leu-Glu(OBu£)-OCH 3 -ot adunk, és az elegybe timolftalein indikátor mellett, keverés közben, lassan, körülbelül 2-3 óra alatt 29 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 2 n citromsavoldattal semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot 2 n citromsavoldat és etilacetát között megosztjuk. Az etilacetátos oldatot vizzel mossuk, nátriumszulfát fölött száritjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből kristályosítjuk. 14,05 g (91%) terméket kapunk, op.: 142-145 C°, A termék etilacetát-petroléteres átkristályositás után 145-148 C°-on olvad. [OC -]D 2= "45° (c = 2, metanolban). 1) Z-Leu-Ala-Leu-GluíOBu^-OH 11 g Z-Ala-Leu-GluíOBuVoH-ot 50 ml metanol és 50 ml jégecet elegyében oldunk, és palládium-katalizátor jelenlétébenhidrogénezünk. Ahidrogénezés befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Hozam: 7,95 g, op.:214-215 C°. A hidrogénezett terméket 50 ml DMF-ban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 7,25 g (20%-os fölöslegben vett) Z-Leu-OSu-t adunk, és 1 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot etilacetát és 2 n citromsav-oldat között megosztjuk, az etilacetátos fázist vizzel mossuk, nátriumszulfát fölött száritjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyből átkristályositjuk. 10,45 g (82%) terméket kapunk, op.: 186-189 C°, [&-}$ = -49,5° (c = 2, metanolban). XI. példa" 1 -hidroxi-benztriazolészterek előállítása 1. Z-Gly-OBT Az V.l. példában leirt módon 2,1 g (10 mmól) Z-Gly-OH, 1,5 g (11 mmól) 1-hidroxi-benztriazol és tetrahidrofurán elegyét 2,2 g DCC-del reagáltatjuk. 1,6 g terméket kapunk, op.: 147 C° (izopropanolból). 2. Z-Thr-OBT Az V.l. példában leirt módon 2,6 g (10 mmól) Z-Thr-OH-ot és 1,5 g (11 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt tetrahidrofuránban 2,2 g DCC-del reagáltatunk. 2,5 g terméket kapunk, op.: 150-153 C° (izopropanolból). 3. Z-Asn(Mbh)-OBT Az V.l. példában leirt eljárással 4,6 g (10 mmól) Z-AsN(Mbh)-OH-ot és 1,5 g (11 mmól) 1--hidroxi-benztriazolt dimetilformamidban 2,2 g DCC-del reagáltatunk. 4,Og terméket kapunk, op.: 158 C° (izopropanolos forralás után). 4. Z-Phe-(l-hidroxi-5-metil-benztriazol)-észter 15 g (50 mmól) Z-fenilalanin és 8,25 g (55 mmól) l-hidroxi-5-metilbenztriazol 150 ml abszolút tetrahidrofuránnal készitett, 0 C°-os oldatához 11 g DCC-et adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk. 10,65 g (50%) terméket kapunk, op.: 153-155 C°. 5. Z-Asn(Mbh)-(l-hidroxi-6-trifluormetil-benztriazol)-észter 4,6 g (10 mmól) Z-Asn(Mbh)-OH és 2,2 g (11 mmól) l-hidroxi-6-trifluormetil-benztriazol 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készitett, 0 C°-os oldatához 2,2 g DCC-et adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, kevés dimetilformamiddal higitjuk, a csapadékot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot izopropanolban felforraljuk, szűrjük és éterrel mossuk, 2,75 g (41%) terméket kapunk, op.: 170-173 C°. XII. példa Adalékanyagként felhasználható, uj, magban helyettesitett 1 -hidroxi-benztriazol-származékokelőállitása 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
