164903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására 1-hidroxi- benztriazol- származékok jelenlétében
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. IV. 1. (HO-1275) Német Szövetségi Köztársaság-beLi elsőbbségei: 1969. IV. 5. (Pl 9 17 690.0) 1969.VII.24.(P19 37 656.8) Közzététel napja:! 973. XII. 28. Megjelent: 1975. X. 31. 164903 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 Feltalálók: DR. KÖNIG Wolfgang vegyész, Langenhain/Taunus, DR. GEIGER Rolf vegyész, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius und Brüning, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás peptidek előállítására 1-hidroxi-benztriazol-származékok jelenlétében í A találmány tárgya uj eljárás peptidek előállítására. A peptidek egyik legegyszerűbb előállitásmódja szerint egy N-acil-aminosavat vagy N-acil-peptidet diciklohexilkarbodiimid jelenlétében egy aminosav- 5 vagy peptid-észterrel kapcsolnak [j.C. Sheehan és G.P. Hess: J.Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)]. Az eljárás hátránya, hogy a peptidek kapcsolása során racemizáció megy végbe [F. Weygand, A, Prox és W. König: Chem. Ber. 99, 1451-1460 10 (1966)], továbbá N-acil-karbamidok képződnek, amelyek a terméket szennyezik és a hozamot csökkentik (E. Schöder és K. Lübke: The Peptides, I. kötet, 108-111. oldal, New York és London, 1965). Ha a diciklohexilkarbodiimiddel végzett peptid- 15 szintézis során a reakciöelegyhez 1,1-2 mól ekvivalens N-hidroxi-szukcinimidet adnak, a racemizáció erősen visszaszorul (legföljebb 1% mennyiségű D-vegyület képződik), és nem képződnek N-acilkarbamidok sem [F. Weygand, D. Hoffmann, 20 E. Wunsch: Z. Naturf. 21 b, 426-428 (1966),; J.E. Zimmermann és G.W. Anderson: J.Am.Chem. Soc. ,_89, 7151 (1967)]. Ennek az eljárásváltozatnak azonban egyéb hátrányai vannak. Az Acta Ghiríi, Hung. 44, 63-65 (1965), szakcikk szerint az N- 25 -hidroxi-szukcinimid a diciklohexilkarbodiimiddel reagál, és sztérikusan gátolt N-acilpeptid-N-hidroxiszukcinimid-észterek nem állithatők elő. Megállapították továbbá, hogy egy mól diciklohexilkarbodiimid és három mól N- hid roxi -szukcini mid . 30 a szintézis során szukcinimidooxikarbonil-/3-alaminhidroxiszukcinimidésztert képez (E. Bricas: Peptides, North Holland Publishing Comp. 1968, 156-157. oldal). Ez a vegyület aminokkal y3-alaninamid-karbamid-származékok képzése közben reagál[lásd még: Z. Naturforsch. 23 b, 1391 (1968)|. Ha a BOC-L-glutaminsav-oC-benzilésztert N-hidroxi-szukcimiddel és deciklohexilkarbodiimiddel reagáltatják, majd az elegyhez 2,4-6-trimetoxibenzilamint adnak, jelentős mennyiségű szukcinimido-oxikarbonily3-alanin-2,4,6-trimetoxi-benzilamid képződik. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a diciklohexilkarbodiimiddel végzett peptidszintézis során a reakciöelegyhez 1-hidroxi-benztriazolokat (HOBT) adunk, nem képződnek N-acilkarbamid-származékok (lásd az I. példa 1. táblázatát), és a Chem. Ber. 99, 1451-1460 (1966) szakcikkben ismertetett vizsgálat szerint a termék legföljebb 1% mennyiségű D-vegyületet tartalmaz. További előnyt jelent - az N-hidroxiszukcinimid jelenlétében végzett szintézissel ellentétben -, hogy nem képződnek melléktermékek. A 3. táblázatban felsorolt olvadáspont-értékekből és termelési adatokból kitűnik, hogy a diciklohexilkarbodiimiddel végzett peptidszintézisben az 1-hidroxi-benztriazolok az ismert N-hidroxi-szukcinimid adalékanyagnál (26-29. kisérlet) sokkal jobb eredményt biztosítanak. A találmány tárgya tehát eljárás peptidek elő. állitására, ahol olyan védett aminosavat vagy vé-164903 1
